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盡管平面六元氮雜芳烴廣泛存在于藥物及生物活性分子中，由于芳香化合物在體內(nèi)易產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，因此開發(fā)高效、高選擇性的方法將平面化的氮雜芳烴轉(zhuǎn)化為富含C(sp3)雜化中心的三維骨架（如aza-BCHs，Scheme 1a）具有重要意義。現(xiàn)有芳基化合物去芳構(gòu)化結(jié)合雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）的方法多依賴貴金屬催化劑、光誘導(dǎo)或預(yù)活化策略，存在選擇性、原子與步驟經(jīng)濟(jì)性有待提高等問題。

基于此，華南理工大學(xué)張珉教授團(tuán)隊(duì)華南理工大學(xué)張珉和汕頭大學(xué)倪紹飛聯(lián)合報(bào)道了一種新型Mn/Fe雙廉價(jià)金屬催化體系，該催化體系利用Fe(OTf)₂作為L(zhǎng)ewis酸配位活化氮雜芳烴，三齒鉗型錳通過1，4-溫和加氫模式還原氮雜芳烴，生成的烯胺經(jīng)過異構(gòu)之后原位形成亞胺中間體；與此同時(shí)，F(xiàn)e(OTf)₂作為L(zhǎng)ewis酸對(duì)雙環(huán)[1.1.0]丁烷的羰基進(jìn)行配位，活化具有張力的σ鍵，從而促進(jìn)與原位生成亞胺的偶極環(huán)加成反應(yīng)。該串聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一類新型吡咯烷生物電子等排體的選擇性與多樣性合成，不僅為氮雜芳烴的高附加值轉(zhuǎn)化開辟了新途徑，更為傳統(tǒng)方法難以構(gòu)建的橋環(huán)化合物合成提供了創(chuàng)新解決方案。    

Scheme 1.a: 含有2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷的代表性生物醫(yī)學(xué)分子。b: 芳烴與BCBs的去芳構(gòu)化環(huán)加成。c: 雜氮芳烴與BCBs的去芳構(gòu)化環(huán)加成（本研究）。DC:偶極環(huán)加成。

Scheme 1a展示了含有2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷片段的具有醫(yī)藥價(jià)值的分子示例，體現(xiàn)了這類分子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要性。Scheme 1b介紹了近年報(bào)道的芳烴與BCBs的去芳構(gòu)化環(huán)加成反應(yīng)?，F(xiàn)有方法多依賴貴金屬催化劑、光誘導(dǎo)或預(yù)活化策略，存在選擇性、原子與步驟經(jīng)濟(jì)性有待提高等問題。近年來，華南理工大學(xué)張珉課題組圍繞不飽和含氮芳烴的定向還原串聯(lián)反應(yīng)開展了系統(tǒng)性研究(代表性示例：J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, 6572；Angew. Chem. Int. Ed.,2025, 64, e202505060; Acc. Chem. Res.2024, 57, 795；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 31647；J. Am. Chem. Soc.,2024, 146, 11289；CCS Chem. 2024, 6, 342;J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 17329；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10967；Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202303007；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14232；Nat. Commun. 2022, 13, 2393；ACS. Catal.2022, 12, 10294; ACS Catal. 2021, 11, 9271; ACS Catal. 2020, 10, 5243; Nat. Commun.2021, 12, 4206)。為應(yīng)對(duì)氮雜芳烴易過度還原為環(huán)胺，中間體難定向轉(zhuǎn)化利用這一挑戰(zhàn)，作者通過開發(fā)可調(diào)控還原動(dòng)力學(xué)的Mn/Fe廉價(jià)雙金屬催化體系，實(shí)現(xiàn)了氮雜芳烴還原中間體亞胺與BCBs之間的環(huán)加成反應(yīng)，為新型2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷類三維分子的構(gòu)建提供了有效方法（scheme 1c）。    

Figure 1. 氮雜芳烴與雙環(huán)[1.1.0]丁烷的底物適用范圍。

作者選定喹啉A1與雙環(huán)[1.1.0]丁烷B1作為模板底物進(jìn)行了系列條件優(yōu)化，并根據(jù)最優(yōu)反應(yīng)條件進(jìn)行了底物拓展。Figure 1展示了該反應(yīng)優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性。不同取代基的喹啉衍生物（halogens, -Bpin, -NO₂, -CF₃, -OTf, -OTs, -CONH₂, -PO(OEt)₂, -Me, cyclopropyl, ester, -SR, -SeR, alkenyl, alkynyl, -(hetero)aryl, -SO₂Me）均可在該催化體系下高效轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物（C1-C34）。值得注意的是，反應(yīng)未觀察到不飽和基團(tuán)（-NO2, alkenyl, and alkynyl）的還原（C7, C24, C25），常見離去基團(tuán)如鹵素（-F, -Cl, -Br, -I）, 三氟甲磺酸酯（-OTf）， 對(duì)甲苯磺酸酯（-OTs）, 沒有發(fā)生氫化-去官能化（C2-C5, C9, C10），顯示出該反應(yīng)良好的化學(xué)選擇性。其它氮雜環(huán)如4, 7-菲啰啉，1, 5-萘啶，2-苯基-1, 8-萘啶，噻吩[3,2-b]吡啶都可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（C35-C38）。作者也考察了雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）的底物適用范圍。如Figure 1（底部）所示，一系列苯環(huán)上含有富電子或缺電子基團(tuán)的BCBs都以中等到優(yōu)異的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物（C39-C47, C49）。除了乙酯、甲酯、苯酯和叔丁基酯（C47-C51），酰胺和酮（C52, C53）也能轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)也有一定的局限性，例如8號(hào)位取代的喹啉以及單取代的BCBs無法轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。    

如Figure 2所示，作者合成了一系列引入藥物分子片段的喹啉，包括DL-薄荷醇、布洛芬、奧沙普秦、吲哚美辛、那格列奈、丙磺舒、苯扎貝特、阿達(dá)帕林和依托度酸，并成功將其轉(zhuǎn)化為含有藥物分子片段的2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己烷類三維結(jié)構(gòu)分子（C54-C62），揭示了該反應(yīng)在藥物分子衍生化中的潛在價(jià)值。

Figure 2 含有藥物分子片段的喹啉類底物適用范圍。

其后，作者進(jìn)行了合成應(yīng)用研究：模型反應(yīng)放大15倍之后仍能以較高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（Figure 3a）；產(chǎn)物C1與C52經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化，合成了氨基酸、氨基醇、氨基醛、氨基酯等多個(gè)含有功能基團(tuán)的三維分子（C63-C68）。進(jìn)一步，作者開展了系列控制實(shí)驗(yàn)以探索反應(yīng)機(jī)理（Figure 3c）。通過自由基鐘實(shí)驗(yàn)排除了自由基機(jī)理（Figure 3c-1），通過氘代實(shí)驗(yàn)（Figure 3c-2）以及1，2-二氫喹啉作為底物的控制實(shí)驗(yàn)（Figure 3c-4 & 3c-5）排除了氮雜芳烴進(jìn)行1，2氫化去芳構(gòu)化的模式，通過氘代漢斯酯（deuterated Hantzsch Ester，HEH-D，F(xiàn)igure 3c-3）等實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了氮雜環(huán)的還原去芳構(gòu)化始于氮雜環(huán)的4號(hào)位。    

Figure 3.a: 放大實(shí)驗(yàn)。b: 產(chǎn)物衍生化。c: 控制實(shí)驗(yàn)。

作者結(jié)合DFT理論計(jì)算，證明了Fe(OTf)₂作為L(zhǎng)ewis酸對(duì)活化氮雜芳烴至關(guān)重要（Figure 4）。相較于標(biāo)準(zhǔn)條件，沒有Fe(OTf)₂活化氮雜芳烴的情況下中間體能壘高19.4 kcal/mol。作者通過計(jì)算得出1,4-加氫產(chǎn)生的烯胺經(jīng)互變異構(gòu)成亞胺的能壘相比直接3,4-氫化能壘低7.4 kcal/mol，進(jìn)一步驗(yàn)證了反應(yīng)是經(jīng)歷了1,4-氫化機(jī)理。

Figure 4反應(yīng)機(jī)理的DFT計(jì)算（kcal/mol）。