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手性二茂鐵P,P-配體的高效負(fù)載策略及其不對(duì)稱催化活性增強(qiáng)

多相催化劑相較于均相催化劑，在貴金屬催化劑的經(jīng)濟(jì)高效重復(fù)使用和產(chǎn)物分離過(guò)程簡(jiǎn)化方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。然而，配體負(fù)載往往導(dǎo)致催化活性降低，這主要?dú)w因于多相體系中傳質(zhì)速率受限以及手性中心靈活性下降。在液-氣兩相反應(yīng)（如不對(duì)稱氫化反應(yīng)）中，傳質(zhì)限制常導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。納米多孔結(jié)構(gòu)多相催化劑因其優(yōu)異的氫氣吸附和擴(kuò)散性能，被認(rèn)為是此類反應(yīng)的理想選擇。此外，已有研究表明某些固體材料可有效促進(jìn)反應(yīng)物/產(chǎn)物分子的傳質(zhì)效率。

手性配體及其金屬配合物的負(fù)載面臨重大挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在金屬浸出和配合物分解等問(wèn)題，這些問(wèn)題通常導(dǎo)致催化活性顯著降低。目前已開(kāi)發(fā)出多種手性金屬配合物負(fù)載策略，其中配體與載體間的共價(jià)鍵合因高穩(wěn)定性而備受關(guān)注。盡管手性二茂鐵P,P-配體在不對(duì)稱反應(yīng)中應(yīng)用廣泛，但其復(fù)雜合成過(guò)程及膦配體易氧化特性為修飾和負(fù)載帶來(lái)挑戰(zhàn)。Toma等通過(guò)將經(jīng)典手性二茂鐵P,P-配體1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵（DPPF）接枝至二氧化硅載體，成功實(shí)現(xiàn)負(fù)載（Scheme 1a）。該多相催化劑在煙酸乙酯不對(duì)稱氫化反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)46%對(duì)映體過(guò)量值（e.e.）和100%轉(zhuǎn)化率，研究揭示了連接鏈長(zhǎng)度對(duì)催化性能的關(guān)鍵影響。然而，配體預(yù)修飾使多相催化劑合成過(guò)程繁瑣耗時(shí)。Thomas等采用接枝策略開(kāi)發(fā)了DPPF負(fù)載方法，并將其應(yīng)用于乙烯酯不對(duì)稱氫化反應(yīng)（Scheme 1b）。盡管多相催化劑性能優(yōu)于均相體系，但產(chǎn)物e.e.值僅為14%。最近，本課題組成功實(shí)現(xiàn)了一種手性二茂鐵配體的負(fù)載，在多相條件下表現(xiàn)出優(yōu)異催化活性，但該策略仍需對(duì)配體進(jìn)行特定側(cè)鏈預(yù)修飾（Scheme 1c）。

通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)制備的超交聯(lián)聚合物（HCPs）因其固有特性（多孔性、高比表面積、低成本）及無(wú)需修飾即可負(fù)載小分子的優(yōu)勢(shì)，在多相催化中展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。然而，目前尚未見(jiàn)其應(yīng)用于復(fù)雜手性配體/貴金屬配合物負(fù)載的報(bào)道。本研究提出利用超交聯(lián)策略負(fù)載手性二茂鐵P,P-配體及其金屬配合物（Scheme 1c），需解決兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：i）Friedel-Crafts反應(yīng)的苛刻條件可能導(dǎo)致不穩(wěn)定配體分解；ii）反應(yīng)位點(diǎn)不明確性可能影響手性催化劑活性保持。

本研究開(kāi)發(fā)了一種基于Friedel-Crafts反應(yīng)的一步負(fù)載策略，無(wú)需配體預(yù)修飾。該策略對(duì)兩種代表性手性二茂鐵P,P-配體（Taniaphos和Zhaophos）及其Cu(Ι)、Rh(Ι)和Ir(Ι)配合物均表現(xiàn)出良好適用性。所得多相催化劑在不對(duì)稱烷基化（AA）反應(yīng)中展現(xiàn)出與均相催化劑相當(dāng)?shù)幕钚裕诓粚?duì)稱氫化反應(yīng)中則表現(xiàn)出更優(yōu)異的催化性能。催化劑循環(huán)使用和連續(xù)流動(dòng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其優(yōu)異穩(wěn)定性和工業(yè)化應(yīng)用潛力。

本研究最初聚焦于Taniaphos配體的負(fù)載策略開(kāi)發(fā)。作為一種典型的手性二茂鐵P,P-配體，Taniaphos在多種不對(duì)稱轉(zhuǎn)化中表現(xiàn)出卓越的催化活性，可高效構(gòu)建手性C-H、C-C、C-O、C-B、C-N和C-P鍵。然而，該配體苛刻的合成條件為其高效固載帶來(lái)了顯著挑戰(zhàn)。通過(guò)系統(tǒng)篩選反應(yīng)條件，我們最終實(shí)現(xiàn)了該手性二茂鐵配體的一步法高效負(fù)載。所得負(fù)載型催化劑不僅展現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性，還表現(xiàn)出良好的底物普適性。

^[a]General catalyst immobilization condition: Taniaphos (0.022 mmol) and CuBr?SMe₂(0.02 mmol) were dissolved in 2 mL DCE and stirred for 0.5 h. Subsequently, the support (70 mg), FDA, and AlCl₃ were added in sequence at a specified temperature, and the reaction mixture was stirred for 4 hours. Template reaction: 1 mol% catalyst was suspended in 1.5 mL DCM, then 2 equiv. CH₃MgBr (3 M in Et₂O) was added dropwise, followed by the addition of 0.5 mmol 1 in 1 mL of DCM over a period of 20 minutes using a syringe pump. ^[b]Determined by gas chromatography (GC) using a chiral column (Dex-CB). ^[c,d]Yield and r.r. were determined by ¹H NMR analysis. ^[e]4,4’-chloromethyl biphenyl as crosslinker instead of FDA. ^[f]The immobilized Taniaphos and CuBr?SMe₂ was employed in the template reaction.

為驗(yàn)證該負(fù)載策略的普適性，本研究進(jìn)一步將其拓展至非均相不對(duì)稱氫化反應(yīng)體系。Zhaophos作為一類代表性手性二茂鐵P,P-配體，在均相不對(duì)稱氫化反應(yīng)中具有廣泛應(yīng)用，但其實(shí)際應(yīng)用受到兩方面限制：(1)復(fù)雜的多步合成過(guò)程；(2)對(duì)貴金屬催化劑的依賴性。此外，反應(yīng)體系中痕量金屬殘留可能引發(fā)后續(xù)合成過(guò)程中的催化劑中毒現(xiàn)象。值得關(guān)注的是，本研究成功實(shí)現(xiàn)了Zhaophos及其Rh(Ι)/Ir(Ι)配合物在苯乙烯基聚合物載體上的高效負(fù)載（Scheme 2），所得多相催化劑不僅表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性，同時(shí)展現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。

底物拓展研究表明，所制備的多相催化劑5-Rh在喹喔啉酮類底物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出卓越的催化性能，可獲得99%的e.e.和99%的收率。值得注意的是，多相催化劑5-Ir對(duì)喹喔啉酮和苯并噁嗪酮兩類底物均展現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和廣泛的底物適用性。與相應(yīng)的均相催化體系相比，5-Ir的催化活性顯著提高了兩倍。我們推測(cè)這種活性提升可能源于負(fù)載催化劑獨(dú)特的納米多孔結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)能夠有效富集反應(yīng)體系中的氫氣分子，從而促進(jìn)催化反應(yīng)的進(jìn)行。

為評(píng)估多相催化劑5-Rh和5-Ir的實(shí)際應(yīng)用性能，本研究系統(tǒng)開(kāi)展了催化劑循環(huán)使用和連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)研究。循環(huán)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示（Figure 2a），5-Ir表現(xiàn)出卓越的穩(wěn)定性，可重復(fù)使用5次以上而未見(jiàn)活性衰減；相比之下，5-Rh在第3次循環(huán)后出現(xiàn)輕微活性下降。特別值得關(guān)注的是，5-Ir僅需通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾和THF洗滌即可實(shí)現(xiàn)高效回收，且無(wú)需額外的再活化處理。ICP-OES分析證實(shí)，經(jīng)歷5次循環(huán)后，5-Ir中Ir(Ι)的負(fù)載量仍保持為0.035 mmol/g，與初始值0.036 mmol/g基本一致，表明金屬浸出可忽略不計(jì)。

進(jìn)一步地，我們以0.025 M的底物8a為模型，對(duì)連續(xù)流動(dòng)氫化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。令人矚目的是，在最優(yōu)條件下僅需4.7分鐘即可獲得96%產(chǎn)率和95% e.e.（Figure 2c），其效率與傳統(tǒng)的24小時(shí)間歇反應(yīng)相當(dāng)。在優(yōu)化的流動(dòng)反應(yīng)體系中，5-Ir展現(xiàn)出超長(zhǎng)的使用壽命，可穩(wěn)定運(yùn)行100小時(shí)以上，累計(jì)轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）超過(guò)1875（Figure 2b）。更為突出的是，即使連續(xù)運(yùn)行100小時(shí)后，該催化劑對(duì)底物8a仍保持98% e.e.和99%產(chǎn)率的優(yōu)異性能，充分證明了其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。流動(dòng)反應(yīng)后的ICP-OES測(cè)試顯示Ir(I)負(fù)載量維持在0.033 mmol/g，進(jìn)一步證實(shí)了該催化體系在流動(dòng)條件下的金屬穩(wěn)定性。

為深入探究多相催化劑的高活性本質(zhì)，本研究采用掃描電子顯微鏡（SEM）、能量色散光譜（EDS）元素映射和X射線光電子能譜（XPS）等表征手段對(duì)催化劑進(jìn)行了系統(tǒng)分析。EDS元素分布分析顯示（Figure 3a），新制備5-Ir催化劑中的P、Fe和Ir元素在載體上呈均勻分散狀態(tài)，未觀察到明顯的金屬聚集現(xiàn)象，這一特征通常與催化劑的高活性密切相關(guān)。類似的均勻分散特征同樣存在于5-Rh催化劑以及經(jīng)過(guò)5次循環(huán)使用或連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)100小時(shí)后的5-Ir樣品中。特別值得注意的是，EDS定量分析揭示新制備催化劑中氟元素的相對(duì)濃度高于磷元素，這一現(xiàn)象暗示在Friedel-Crafts偶聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中可能僅有單個(gè)C-F鍵參與反應(yīng)。SEM表征結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了所開(kāi)發(fā)多相催化劑具有優(yōu)異的機(jī)械穩(wěn)定性：無(wú)論是負(fù)載前后的催化劑顆粒，還是經(jīng)歷五次循環(huán)反應(yīng)（Figure 3b）或連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)100小時(shí)后的樣品，其粒徑分布均與原始商業(yè)載體保持高度一致。

通過(guò)XPS分析，我們深入研究了金屬中心與Zhaophos配體之間的電子相互作用及氧化態(tài)穩(wěn)定性。P 2p軌道譜圖分析顯示（Figure 3c），新制備5-Ir催化劑在129.3 eV處呈現(xiàn)單一特征峰，相較于游離Zhaophos配體的128.4 eV發(fā)生了0.9 eV的正向位移，這一現(xiàn)象明確證實(shí)了磷原子向Ir(I)中心提供了顯著的電子供體作用。重要的是，經(jīng)過(guò)5次循環(huán)使用或連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)后的催化劑，其P 2p結(jié)合能變化不超過(guò)0.2 eV，與新鮮催化劑基本保持一致，這與其保持的高催化活性高度吻合。相比之下，5-Rh催化劑在5次循環(huán)后P 2p結(jié)合能從129.4 eV增至129.8 eV，我們推測(cè)這可能是由于磷原子發(fā)生了部分氧化，從而解釋了該催化劑在循環(huán)實(shí)驗(yàn)中觀察到的活性衰減現(xiàn)象。

進(jìn)一步對(duì)N 1s能級(jí)的分析表明，Zhaophos配體與5-Ir催化劑中的氮原子結(jié)合能完全一致，證實(shí)了N原子未參與與Ir(I)的配位作用。Ir 4f軌道譜圖顯示（Figure 3d），無(wú)論是新制備還是循環(huán)使用后的5-Ir催化劑，其結(jié)合能均保持不變，確證了Ir(I)氧化態(tài)在整個(gè)催化過(guò)程中的穩(wěn)定性。類似地，所有5-Rh樣品的XPS分析結(jié)果均顯示Rh(I)氧化態(tài)在反應(yīng)過(guò)程中保持穩(wěn)定，這一發(fā)現(xiàn)與催化劑的循環(huán)穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果相互印證。

總的來(lái)說(shuō)本研究通過(guò)一步Friedel-Crafts反應(yīng)，成功將兩種代表性手性二茂鐵P,P-配體（Taniaphos和Zhaophos）及其金屬配合物高效負(fù)載于市售苯乙烯基聚合物載體上。與傳統(tǒng)的共價(jià)鍵合策略相比，該方法的創(chuàng)新性在于：1）無(wú)需對(duì)配體或載體進(jìn)行預(yù)修飾；2）能完整保持配體的催化活性和立體選擇性，為含芳基手性配體的高效負(fù)載提供了普適性解決方案。催化性能研究表明：1）多相Taniaphos/Cu(I)催化劑在不對(duì)稱烷基化反應(yīng)中表現(xiàn)出卓越性能，獲得97% e.e.和94%產(chǎn)率；2）在喹喔啉酮不對(duì)稱氫化反應(yīng)中，5-Rh催化劑展現(xiàn)出與均相體系相當(dāng)?shù)拇呋钚裕?/span>99% e.e.，99%產(chǎn)率），并可循環(huán)使用三次而活性基本不變；3）特別值得注意的是，5-Ir催化劑在苯并惡嗪酮不對(duì)稱氫化反應(yīng)中的活性達(dá)到均相催化劑的2倍以上。表征結(jié)果證實(shí)，所得催化劑具有優(yōu)異的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。其中5-Ir催化劑可重復(fù)使用五次以上，在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)條件下穩(wěn)定運(yùn)行100小時(shí)，累計(jì)轉(zhuǎn)化數(shù)(TON)超過(guò)1875。尤為突出的是，采用該多相催化體系獲得的所有產(chǎn)物純度均超過(guò)95%，完全無(wú)需柱色譜純化即可直接使用。

游恒志教授，博士生導(dǎo)師，任職于哈爾濱工業(yè)大學(xué)(深圳)，醫(yī)工學(xué)院；同時(shí)兼任哈爾濱工業(yè)大學(xué) (深圳)綠色制藥工程研究院常務(wù)副院長(zhǎng)，深圳市先進(jìn)功能材料與綜合應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，入選哈工大 2018 年“青年拔尖人才計(jì)劃”，同年入選深圳市國(guó)家級(jí)領(lǐng)軍人才計(jì)劃；2019 年入選深圳市南山區(qū) A 類領(lǐng)航人才；2021 年入選深圳市南山區(qū)青聯(lián)委員。博士畢業(yè)于英國(guó)牛津大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)，師從 Prof. Stephen. P. Fletcher 教授，博士期間專注于手性不對(duì)稱催化合成領(lǐng)域的研究，在不對(duì)稱合成領(lǐng)域具有多年的研究經(jīng)驗(yàn)和工作基礎(chǔ)。

回國(guó)后,結(jié)合我國(guó)生物醫(yī)藥/制藥行業(yè)的研發(fā)痛點(diǎn)和應(yīng)用需求,探索研究更加綠色、高效安全、智能化、自動(dòng)化的應(yīng)用型合成與生產(chǎn)技術(shù)。研究特色是非均相催化劑、AI＋連續(xù)流動(dòng)化學(xué)具體方向包括：(1)新型不對(duì)稱非均相催化劑的設(shè)計(jì)、合成及其在微通道連續(xù)流技術(shù)中的應(yīng)用研究；(2)基于高通量連續(xù)流反應(yīng)系統(tǒng)平臺(tái)，應(yīng)用人工智能算法，在化學(xué)合成中的路線設(shè)計(jì)、反應(yīng)預(yù)測(cè)、和參數(shù)自優(yōu)化研究；(3)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)向的藥物中間體、功能分子等生產(chǎn)工藝研究。迄今為止，作為項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人主持和完成3項(xiàng)300萬(wàn)以上省部級(jí)重大項(xiàng)目；為聯(lián)合承研單位團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人，合作攻關(guān)了5項(xiàng)1000萬(wàn)以上國(guó)家和省部級(jí)重大項(xiàng)目；主持其他國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技部、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市自然科學(xué)基金、相關(guān)生物醫(yī)藥、精細(xì)化工企業(yè)等科研項(xiàng)目20余項(xiàng)，項(xiàng)目合同總金額超過(guò) 8000 萬(wàn)元；相關(guān)成果在國(guó)際一流期刊，包括 Nature, J. Am. Chem. Soc., ACS Catalysis, Chem. Eng. J., Chem. Sci. 等發(fā)表共計(jì) 40余篇高水平SCI論文，申請(qǐng)或授權(quán) 70 余項(xiàng)國(guó)際/國(guó)家發(fā)明專利。已經(jīng)多家頭部醫(yī)藥和連續(xù)流設(shè)備公司，簽署超過(guò) 1500 萬(wàn)元的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室和企業(yè)技術(shù)合作項(xiàng)目。

黃均榮博士畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)（化學(xué)基因組學(xué)）專業(yè)，從事天然產(chǎn)物全合成及分子熒光探針領(lǐng)域的研究。其后，他分別在中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院和深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心開(kāi)展博士后研究工作，從事天然產(chǎn)物的改性及其作用機(jī)制等研究。自 2022 年 9 月起，黃均榮博士任職于哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳），擔(dān)任助理研究員，目前致力于非均相催化劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用研究。2021 年入選深圳市高層次人才?？蒲许?xiàng)目上，主持了中國(guó)博士后科學(xué)基金項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目，以及深圳市科技重大專項(xiàng)各一項(xiàng)，參與發(fā)表了 20 余篇 SCI 論文，并申請(qǐng)了 10 余項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專利。

朱宇翔副研究員，碩士生導(dǎo)師，任職于哈爾濱工業(yè)大學(xué)(深圳)，醫(yī)工學(xué)院。本碩博就讀于牛津大學(xué)，師從Timothy Donohoe教授。2020-2023年在利物浦大學(xué)從事博士后研究（合作導(dǎo)師：John Bower教授）。研究方向主要為金屬催化的有機(jī)反應(yīng)方法學(xué)、含氮含氧雜環(huán)的合成、烯烴的官能團(tuán)化以及研究。相關(guān)成果在國(guó)際一流期刊，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catalysis, Chem. Sci. 等發(fā)表共計(jì) 8余篇高水平SCI論文。