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一轉(zhuǎn)眼，已經(jīng)10年了。

看著發(fā)表在《自然-合成》上的研究工作，雷曉光心中的自豪油然而生：那個天然產(chǎn)物合成領(lǐng)域的“巔峰難題”“終極挑戰(zhàn)”，終于被他們攻克了。

10年前，35歲的雷曉光揮別工作6年的北京生命科學(xué)研究所（簡稱北生所），回到母校北京大學(xué)。

他原本的專業(yè)領(lǐng)域是化學(xué)合成，也就是在實驗室中，通過化學(xué)手段制造出自然界存在的物質(zhì)，或者創(chuàng)造出世界上原本沒有的物質(zhì)。但在北生所的經(jīng)歷，讓他看到了化學(xué)生物學(xué)與生物合成、生物催化這些新興領(lǐng)域的巨大潛力。因此，他建立起一個特殊的課題組：一半人員是化學(xué)背景，另一半人員則來自生命科學(xué)以及醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等專業(yè)。

也是在那段時間，他看中了一種獨一無二的天然產(chǎn)物，心心念念地想把它合成出來。當(dāng)時他并沒有料到，這是一條多么艱難曲折卻又意味深長的路。

雷曉光

一個獨一無二的奇特分子

這個耗時10年、讓雷曉光團隊3批優(yōu)秀博士生前赴后繼的課題，就是Alchivemycin A的全合成。

2012年，一個日本科學(xué)家團隊從鏈霉菌的分泌物中，分離得到了一種天然產(chǎn)物，并將其命名為Alchivemycin A。這種天然產(chǎn)物具有很好的抗腫瘤和抗生素活性，一時間引起了國際同行的關(guān)注。

然而直接從自然界中獲得的Alchivemycin A太過稀少，全世界大概也只有幾毫克，幾乎無法支持進一步的科學(xué)研究。

每當(dāng)這種情況出現(xiàn)時，合成科學(xué)（包括合成化學(xué)和合成生物學(xué)）的重要性就凸顯出來。幾百年來，人工合成的物質(zhì)從方方面面改變了人類社會的面貌。例如人們使用的小分子藥物中，就有超過70%是合成而來的。很多稀有珍貴的復(fù)雜天然化合物，如紫杉醇等，也需要通過合成科學(xué)的手段擴大生產(chǎn)，才能滿足人們的需要。

但Alchivemycin A的合成，不是一般的難，因為它擁有一個非常奇特的結(jié)構(gòu)：2H-tetrahydro-4,6-dioxo-1,2-oxazine（TDO）雜環(huán)。這是一個6元環(huán)，在環(huán)上的碳原子和氮原子中間，插入了一個氧原子。迄今為止，人們沒有在第二種天然產(chǎn)物中看到過這樣令人匪夷所思的結(jié)構(gòu)。而偏偏這個雜環(huán)，是一個重要的藥效團。

 Alchivemycin A化學(xué)結(jié)構(gòu)，中間部分為TDO雜環(huán)

“這幾乎是自然界中最獨特、最復(fù)雜的分子之一了。對合成科學(xué)家來說，可以說是終極挑戰(zhàn)?！崩讜怨庹f，他喜歡挑戰(zhàn)。

雷曉光課題組先后派出兩位非常優(yōu)秀的博士生領(lǐng)銜攻關(guān)，卻都沒能拿下這個難題。

如今已經(jīng)在西湖大學(xué)任職的洪本科，是這場接力跑中的“第二棒選手”。2016年，也就是他讀博的最后一年，雷曉光建議他從已經(jīng)畢業(yè)的師兄廖道紅博士那里接過這塊“難啃的骨頭”。他坦言，當(dāng)時“心里咯噔了一下”。

洪本科

Alchivemycin A的合成大致可以分為3步：先分別合成兩個片段，再把這兩個片段通過構(gòu)建TDO雜環(huán)連接起來。之前廖道紅等人已經(jīng)合成出了一邊的多羥基側(cè)鏈。洪本科又花了一年多時間，把另一邊順式十氫萘片段也合成出來了。

但在構(gòu)建TDO雜環(huán)這一步，他卡住了，即便嘗試了當(dāng)時能用的大多數(shù)方法，還是沒能成功。

“先放一放吧?！崩讜怨鈱楸究普f，“也許未來會有更好的方法?！?/p>

“更好的方法”

2021年，更好的方法來了。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的戈惠明教授團隊在JACS和《自然-通訊》兩本期刊上接連發(fā)表的兩篇論文，讓雷曉光看到了希望的曙光。

原來，這個團隊也在關(guān)注Alchivemycin A這個結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜的分子。但與雷曉光團隊主要采用化學(xué)合成手段不同，他們是從生物合成的方法入手的。

通過與一個日本團隊的合作，戈惠明課題組拿到了生產(chǎn)Alchivemycin A的產(chǎn)生菌株。利用這個菌株，他們找到了復(fù)雜Alchivemycin A形成的生物合成基因簇，特別是編碼了6個氧化還原酶，負(fù)責(zé)該分子形成過程中的六步氧化修飾；此外還發(fā)現(xiàn)了一種獨特的黃素依賴型氧化酶，能催化TDO雜環(huán)的形成。

“在全合成的Alchivemycin A中，單靠化學(xué)的方法，會遇到重大卡點；單靠生物學(xué)的方法，也無法完成合成需要的全部流程。但如果我們把化學(xué)的方法和生物的方法結(jié)合在一起，會不會就可以了呢？”雷曉光這樣想著，立刻聯(lián)系戈惠明團隊，拿到了這些關(guān)鍵酶。

這一次，他選擇了兩名本科畢業(yè)不久的直博生，跑這場漫長接力賽的第三棒。他們就是此次發(fā)表論文的兩位共同一作：1998年出生的董浩然和1999年出生的郭念昕。在雷曉光這個強調(diào)學(xué)科交叉的課題組里，董浩然鉆研化學(xué)合成，郭念昕主攻生物合成。

董浩然

盡管這是“傳說中的難題”，但兩個年輕人很痛快地接受了挑戰(zhàn)。

董浩然要做的第一個關(guān)鍵實驗，是觀察戈惠明課題組提供的天然酶能不能和雷曉光課題組通過人工合成得到的底物進行反應(yīng)。在大家緊張的等待中，實驗結(jié)果出來了，他們既高興又失望。

高興的是，天然的酶與非天然的底物確實能發(fā)生反應(yīng)；失望的是，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率太低了，還不到10%。

在這個基礎(chǔ)上，郭念昕對原有的天然酶進行了設(shè)計改造，篩選出能在較低溫度下進行反應(yīng)的、活性更好的突變酶，一舉將反應(yīng)轉(zhuǎn)化率提升至接近100%。

郭念昕

就這樣，兩個年輕人利用改造完善后的酶，經(jīng)過3步精準(zhǔn)的氧化反應(yīng)，在世界上首次人工構(gòu)建出了TDO雜環(huán)結(jié)構(gòu)。

論文發(fā)表后，《自然-合成》以專題形式對這項工作進行重點推薦，并撰寫了評述報道。國際著名酶催化研究專家，美國得克薩斯大學(xué)教授Rudi Fasan如此評價道：“這項整體工作是全合成的杰作，它很好地說明了化學(xué)合成與酶催化能夠在合成復(fù)雜分子的目標(biāo)中充分結(jié)合?！?/p>

化學(xué)合成與生物合成的雙劍合璧

這些年來，雷曉光一直在思考合成科學(xué)的發(fā)展方向。

他最熟悉的合成化學(xué)領(lǐng)域，迄今已經(jīng)發(fā)展了200余年。盡管技術(shù)越來越成熟、方法越來越完善，但在自然界復(fù)雜精妙的造物面前，還是常常束手無策。

這時，“年輕”得多的合成生物學(xué)學(xué)科，就展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢。酶，這種在生命體中誕生的催化劑，是大自然在漫長進化中千錘百煉的產(chǎn)物。它們往往能在溫和的條件下，以非常高效、環(huán)保、精巧的方式完成一些傳統(tǒng)方法中極其復(fù)雜苛刻的反應(yīng)。

在這項研究中，戈惠明團隊從菌株中獲取的6個氧化還原酶和1個大環(huán)化酶，在TDO雜環(huán)的構(gòu)建中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這充分表明，大自然提出的挑戰(zhàn)，最終能在大自然中找到解法。

“不管黑貓白貓，能抓住老鼠就是好貓。同樣的，不管是合成化學(xué)還是合成生物學(xué)，只要能得到我們想要的產(chǎn)物，就是好的方法?！崩讜怨鈱Α吨袊茖W(xué)報》說，“而這項工作最迷人的地方，就在于單純用化學(xué)合成或者生物合成的方法都無法實現(xiàn)目標(biāo)。只有化學(xué)家和生物學(xué)家互補協(xié)作，像接力跑一樣跨過各自的障礙，才能抵達終點。”

戈惠明則笑道：“我想，合成化學(xué)家和合成生物學(xué)家是天然的好搭檔?！?/p>

在化學(xué)合成與生物合成協(xié)同創(chuàng)新的方向，雷曉光課題已經(jīng)深耕了近10年。近日，他們還應(yīng)邀在Accounts of Chemical Research雜志上發(fā)表了題為“Hunting for the Intermolecular Diels?Alderase（尋找分子間的D-A反應(yīng)酶）”的綜述文章。

D-A反應(yīng)是有機合成化學(xué)中最常見的經(jīng)典反應(yīng)之一，其中包括單個分子內(nèi)的D-A反應(yīng)和分子間的D-A反應(yīng)。在很長一段時期內(nèi)，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)的D-A反應(yīng)酶絕大多數(shù)只能催化分子內(nèi)反應(yīng)，無法催化分子間反應(yīng)。

雷曉光課題組從2014年起就開始“獵尋”自然界中獨特的分子間D-A反應(yīng)酶。經(jīng)過多年的努力，他們于2020年從桑樹的愈傷組織中“釣”出了世界上第一個分子間D-A反應(yīng)酶，相關(guān)工作發(fā)表在《自然-化學(xué)》上。

同時，由于這項開拓性的科研工作，雷曉光捧得了騰訊科學(xué)探索獎和MDPI屠呦呦獎。這次能成功合成Alchivemycin A，離不開他在相關(guān)酶催化與化學(xué)酶法合成領(lǐng)域的長期積累。

“我們將持續(xù)致力于解決生物催化中的核心科學(xué)問題，擴大酶催化工具箱，從而實現(xiàn)更多酶催化的有機化學(xué)反應(yīng)?！崩讜怨庹f。

相關(guān)論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s44160-024-00577-7

https://doi.org/10.1038/s41467-022-32088-4

https://doi.org/10.1021/jacs.1c00516

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.4c00315 　

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0467-7