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課題組針對乳酸是否可以直接共價修飾非組蛋白進而發(fā)揮生物學效應的科學問題，提出在公共的人類蛋白質組深度測序數(shù)據(jù)中搜索乳?；揎椀男碌孜锏鞍椎牟呗?。然而，由于從非富集的蛋白質組數(shù)據(jù)中檢索修飾的假陽性率極高，若能發(fā)現(xiàn)修飾特異性的特征離子則能通過譜圖篩選，顯著降低鑒定的假陽性率，揭示真實修飾位點和靶蛋白，指導后續(xù)的生物學驗證?；诖诵枨?，該團隊通過合成和研究模型乳酰化肽段的譜圖，首次發(fā)現(xiàn)了攜帶乳酰化修飾賴氨酸的多肽在碰撞室中經(jīng)過二級斷裂會形成鏈狀亞胺離子，該離子經(jīng)過脫氨形成次生碎片——環(huán)狀亞胺離子。進一步通過分析生物樣本中富集的大量乳?；栃噪亩?，再以近十萬條人類蛋白質組的非修飾肽段譜圖作為陰性對照，確證了環(huán)狀亞胺離子指征乳?；揎椀撵`敏度和特異性，提出該離子作為判定數(shù)據(jù)庫檢索的乳?；鎸嵟c否的金標準。

基于該診斷離子策略，研究者從現(xiàn)有的非富集、大規(guī)模人類蛋白質組數(shù)據(jù)資源中挖掘了全新的、豐富的乳酰化修飾底物蛋白和位點的信息，特別是從2020年Nature Methods發(fā)表的Meltome Atlas庫的人類細胞蛋白質組熱穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)乳?；揎椄叨雀患谔墙徒馔贰Ｆ渲?，代謝酶ALDOA的乳?；揎棿嬖谟诙喾N人類腫瘤細胞系且修飾占位比高，引發(fā)了乳?；揎椪{節(jié)代謝酶活性等功能，進而調控糖酵解通路的猜想。

郝海平、葉慧團隊進一步聯(lián)合王南溪課題組，利用先進的化學生物學技術——基因密碼子擴展技術，首次實現(xiàn)向靶蛋白ALDOA定點引入乳?；揎?，并發(fā)現(xiàn)修飾后酶活性顯著降低，揭示了乳酸蓄積后，能通過共價修飾糖酵解通路的上游代謝酶，抑制糖酵解活躍度的反饋調節(jié)機制，對生物化學領域現(xiàn)有的“終產(chǎn)物抑制”的調控模式進行了補充。

綜上，該研究表明乳?；菑V泛存在于人類組織和細胞中的一種非組蛋白特異性的、具有生物學功能的翻譯后修飾。該示蹤技術的應用能夠助力在未來發(fā)現(xiàn)更多樣的乳酰化修飾蛋白，并且揭示乳酰化修飾的動態(tài)變化與乳酸紊亂驅動炎癥、腫瘤等重大慢性疾病發(fā)生發(fā)展的關聯(lián)，提示新的治療靶點。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金面上項目、中國藥科大學興藥學者計劃、天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室自主研究課題、中央高?；究蒲袠I(yè)務費等資助。

文章鏈接: https://www.nature.com/articles/s41592-022-01523-1

示意圖 乳?；嚢彼岬沫h(huán)狀亞胺離子揭示人類蛋白質組中保守的修飾底物