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CMC是chemistry, manufacturing, and controls的縮寫，它包括的主要技術(shù)部門有三個：

Process chemistry，負(fù)責(zé)從化學(xué)合成前體（starting material）到原料藥（drug substance，又稱API）的部分；

Formulation，負(fù)責(zé)從原料藥到成藥的部分；

Analytical，負(fù)責(zé)著整個過程中所有的分析方法。

在這三個主要的技術(shù)部門之外，還有一些重要的非技術(shù)部門，例如Quality Assurance （QA），Outsourcing，Regulatory等等，在CMC project team里占有重要的地位。

CMC的職能有兩大方面，一是development，把從早期研發(fā)中得到的lead compound有效地轉(zhuǎn)化為可以上市的藥物；另一個是manufacturing，在臨床階段以及上市后，負(fù)責(zé)把藥物供給到臨床研究或者市場中去。這也就是為什么現(xiàn)在很多的支持CMC部分的contract organization把自己叫做CDMO，contract development and manufacturing organization。

下圖比較清晰地描述了CMC在藥物開發(fā)不同環(huán)節(jié)的作用：

CMC的項目團隊組建一般是從late stage preclinical開始的。

企業(yè)里面，當(dāng)有一個lead compound，在preclinical 階段做了大量的研究，認(rèn)為這個化合物有潛力，有一定的數(shù)據(jù)可以支持安全性以及體內(nèi)外proof of concept的結(jié)果后，就會提交公司內(nèi)部申請立項。此時這個化合物就進入到了development的階段，為了支持之后的生產(chǎn)和研發(fā)，公司就會組建CMC project team來接手。

通常來講，一個早期的CMC project team會有起碼7個成員，包括：

project lead，project manager，process lead，formulation lead，analytical

analytical lead，QA lead，和regulatory affairs lead。當(dāng)然，這些成員中的一些可能同時在幾個項目上，身兼數(shù)職。而每個lead身后，都有或大或小的團隊來支持。當(dāng)項目進行到后期，project team可能會加入新的成員，例如outsourcing，clinical supply，packaging and device等等。

在小分子化學(xué)領(lǐng)域，通常來講CMC team的第一個milestone就是做出來IND enabling tox batch。這個是第一個API batch，用來供給 Phase 1 IND需要的GLP tox study，這個研究需要的材料是GMP生產(chǎn)的，而且合成路線最好是可以放大產(chǎn)量的路線。

與此同時，CMC team還要進行合成工藝放大，早期劑型的研究，Phase appropriate 分析方法的建立和驗證，以及著手準(zhǔn)備第一個phase 1 manufacturing campaign。因為在美國，IND submission是沒有批準(zhǔn)這一回事的，提交申請之后的 30天內(nèi)，如果FDA沒有回復(fù)，就可以立刻開展臨床試驗，所以這段時間是非常緊迫的。（雖然FDA 不會issue approval notice for IND application，但是FDA什么時候發(fā)現(xiàn)問題都可以叫停你的trial。）

從這點也可以看出來，CMC團隊的時間線完全是由臨床試驗的計劃來決定的，從一定程度上來講，CMC在醫(yī)藥公司的地位多是那種只能成功不能失敗的角色。因為如果臨床實驗失敗了，人們會覺得是science還不夠好，或者運氣不好。但是如果是CMC跟不上節(jié)奏，人們會覺得是水平不行。（無奈）

一旦臨床試驗開始，CMC的主旋律就在development和manufacturing之間穿梭。用于臨床實驗的藥物不夠了，就要趕緊生產(chǎn)以趕上進度；在生產(chǎn)的間歇，需要加大力度研究生產(chǎn)條件的優(yōu)化，方法的優(yōu)化，合成路線的優(yōu)化，劑型的優(yōu)化等等。就analytical lead的職能來說，從分析方法設(shè)計，到validation，transfer，CRO management，再到生產(chǎn)過程的支持，batch release，stability以及在NDA，BLA filing過程中撰寫module 2&3非常寬泛。

如果一切順利，藥物通過臨床實驗，要最終報批上市了，CMC也要參與。

Market application是一個龐大的package，來論證為什么這個藥可以上市，為什么其效益大于風(fēng)險。這個過程具體來講就是提交上市申請，包括美國的NDA/BLA，歐洲的MAA，日本的JNDA等等。

現(xiàn)在大多數(shù)國家都加入了ICH (international committee for harmonization), 

中國去年也剛剛加入。加入ICH的國家的上市申請一般都會遵循CTD的格式，如下圖：

CTD就是common technical document，是一個文本模版，來規(guī)劃上市申請的每個部分都說些什么。其中最重要的為三個部分（Module 3，4，5）?？梢钥吹?，Module 3 講的是Quality，又叫CMC module。這個module論述以下幾點：這個藥是怎么做出來的，為什么要這么做，過程和結(jié)果是怎么控制的，藥物穩(wěn)定性怎么樣。

Module 3 中的所有內(nèi)容都需要CMC project team來完成，從主要章節(jié)的分工來講：

-Process chemistry負(fù)責(zé)3.2.s中關(guān)于生產(chǎn)的章節(jié)，來論述合成路線的設(shè)計，起始化合物的選擇，雜質(zhì)的控制，潛在致癌物的控制等等。

-Formulation負(fù)責(zé)3.2.p中關(guān)于生產(chǎn)的章節(jié)，論述輔料的選擇，劑型的設(shè)計，重金屬的控制等等。如果有成藥中間體，例如Spray dried dispersion，hot melt extrusion等等，也會放在3.2.p中討論。

-Analytical負(fù)責(zé)剩下所有的章節(jié)，在Module 3里，analytical的比重是最大的，因為所有的論點都需要analytical data 來論證。同時analytical負(fù)責(zé)stability的部分，來論證原料藥的retest period以及成藥的保質(zhì)期。

（當(dāng)然每個公司的習(xí)慣不同，這些章節(jié)有時候是technical team來寫，regulatory team來review，有的是倒過來，但是兩個部門都會很具體的參與到討論中去。）

在NDA filing之后，CMC team需要準(zhǔn)備兩件事，PAI（pre-approval inspection）和response to regulatory questions。第一件事，PAI就是要把所有寫入FDA的數(shù)據(jù)歸納成冊，以備FDA來檢查的時候迅速的拿出來，同時還是一個查漏補缺的過程，做一些gap analysis。第二件事就是要準(zhǔn)備回答FDA的問題。因為在審理的過程中，F(xiàn)DA可能會有這樣那樣的問題，會在60天，90天，120天及以后的時間點向公司提出。公司一般有30天或者更短的時間回答。這些問題又時候能夠輕易的寫幾句話，有時候需要做實驗，所以團隊需要做好萬全的準(zhǔn)備回答問題。

在NDA approve之后，CMC的工作也還在繼續(xù)。上市后，commercial manufacturing以及post approval market surveilance也是CMC的職責(zé)。NDA之后的一年內(nèi)，項目會從development轉(zhuǎn)給commercial。

可以說，一個項目從頭到尾是很大的工程，一般project lead會一直跟進，development的時間取決于therapeutic area，3-10年不等。但是因為人員流動的問題，project lead也會更換。