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張霽小傳

畢業(yè)于北京師范大學(xué)化學(xué)系有機(jī)化學(xué)專業(yè)(M.S)，獲得University of Victoria 有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位(Ph.D)。 
1997 至2011 年，先后任職于美國雅培藥業(yè)(Abbott), 輝瑞藥業(yè)(Pfizer) Ann Arbor 研發(fā)中心和百時(shí)美施貴寶制藥(Bristol-Myers Squibb), 擔(dān)任藥物研發(fā)化學(xué)家、資深科學(xué)家和研究員。在藥物合成、API 的工藝創(chuàng)新與生產(chǎn)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和綠色制藥等領(lǐng)域擁有近20 年的研發(fā)管理經(jīng)驗(yàn)。2000 年獲得雅培制藥首席執(zhí)行官(CEO) 頒發(fā)的主席獎(jiǎng)，2006 年獲得輝瑞制藥Ann Arbor 研發(fā)中心創(chuàng)新獎(jiǎng)。

他說，優(yōu)雅的工藝化學(xué)應(yīng)該是將陽春白雪的一流化學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)橄吕锇腿四懿倏氐那{(diào)。它似行云流水，過程又不失跌宕起伏;峰回路轉(zhuǎn)，以合理統(tǒng)一而形成美妙。它能化繁為簡，化負(fù)為正，化險(xiǎn)為夷，變廢成寶，接近自然而成就綠色。它注重細(xì)節(jié)和管控，講求策略和優(yōu)化，落實(shí)安全和可行放大，追求最大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效率。

他把合成工藝看成是藝術(shù)的創(chuàng)新。這也是他一路走來的追求。

接受挑戰(zhàn)，追求卓越

在回國進(jìn)入東陽光之前，張霽在美國雅培制藥、輝瑞制藥和百時(shí)美施貴寶制藥的工藝部門工作了十四年, 參與了數(shù)十個(gè)新藥的早期研發(fā)和后期的工業(yè)化過程。他說他是幸運(yùn)的，能在世界一流的藥業(yè)工作并且和世界上最好的藥物化學(xué)家一起分享成功和品嘗失敗。

說起往事，張霽聊起了他在雅培的那段時(shí)光，由于在抗癌藥物ABT-546 和抗炎藥物ABT-963 工藝研發(fā)的卓越貢獻(xiàn)，他獲得了雅培主席獎(jiǎng)，這時(shí)候世界排名第一的輝瑞制藥也向他拋出了橄欖枝，當(dāng)時(shí)的輝瑞制藥手中有世界第一品牌的Lipitor 和革命性的ED 用藥Viagra ( 偉哥)，接受還是不接受這份誘人的工作呢？正矛盾之時(shí)，雅培的領(lǐng)導(dǎo)找到了他，希望他接手一位印度裔科學(xué)家的一個(gè)項(xiàng)目，原來在咪達(dá)唑侖的生產(chǎn)過程中，工藝放大后不僅產(chǎn)率低，而且雜質(zhì)是黑色粘稠狀的聚合物，無法分離出產(chǎn)物; 但在小試中并不存在這樣的困難，重復(fù)多次又每次失敗的印度裔科學(xué)家找不到答案，心灰意冷地打了退堂鼓?？紤]再三，張霽接受了挑戰(zhàn)，跟輝瑞HR 部門領(lǐng)導(dǎo)商量后，他推遲了加盟輝瑞的時(shí)間。功夫不負(fù)有心人，經(jīng)過認(rèn)真的機(jī)理分析和邏輯的排除法，在短短的1 個(gè)月中，他終于找到了問題的關(guān)鍵，并通過一個(gè)簡單的補(bǔ)救方法和操作變更，又在短短的三個(gè)月內(nèi)便成功地完成了工業(yè)化過程。張霽說, 活用并巧用綠色的疊縮工藝就是從這個(gè)意外接手的項(xiàng)目獲得靈感的。

手性藥物, 尤其是小分子的手性脂肪族氨基酸的不對(duì)稱合成和工藝開發(fā)也是極富有挑戰(zhàn)性的。在輝瑞制藥密西根實(shí)驗(yàn)室，張霽和他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)接手了許多難度極大的藥物分子工藝開發(fā)，其中也包括了重磅炸彈普瑞巴林的備選化合物。當(dāng)時(shí)新藥采用的關(guān)鍵中鍵體是手性醛，不僅穩(wěn)定性差，在堿性條件下易消旋，而且沸點(diǎn)低, 揮發(fā)性大不易蒸餾收集，根本無法提供足夠量的試驗(yàn)藥物。所以他主張并實(shí)施了以穩(wěn)定性好的手性酸的新路線，通過制備酮酸酯中間體等一系列步驟，成功并迅速地制備了API，順利完成了臨床試驗(yàn)。說到這，張霽聯(lián)想到上世紀(jì)九十年代初，他曾為《化學(xué)通報(bào)》寫過一篇題為《科里教授的合成藝術(shù)》的的文章（科里為諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主），想不到數(shù)年后在輝瑞制藥見到這位合成大師，作為輝瑞長期顧問的科里教授點(diǎn)評(píng)和贊同我們對(duì)普瑞巴林備選化合物合成路線的創(chuàng)新，說: “這就是邏輯！”

張霽說熱愛是最好的老師，創(chuàng)新離不開異想天開和腳踏實(shí)地。要勤于思考，享受實(shí)驗(yàn)。要與時(shí)俱進(jìn)就要不斷更新自我。他一直保留著網(wǎng)絡(luò)上閱讀化學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊的習(xí)慣。他說這些年有機(jī)化學(xué)的進(jìn)展迅猛，綠色催化的化學(xué)新手段和轉(zhuǎn)換增多不少，如果說鈀催化的Suzuki 交叉偶聯(lián)，Negishi 交叉偶聯(lián)，Heck 交叉偶聯(lián)和烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(RCM) 對(duì)藥物合成和工藝創(chuàng)新幫助很大的話，那么也許若干年后，更加綠色的C-H 官能團(tuán)化，尤其是采用便宜易得、毒性很小的銅催化反應(yīng)更適宜工藝研發(fā)和工業(yè)化過。

偶遇糠鹵酸：續(xù)十年因緣

糠鹵酸(Mucochloricacid 和 Mucobromic acid) 是簡單、便宜易得的兩個(gè)多官能團(tuán)高度不穩(wěn)定的小分子，最初的報(bào)道能追溯到1890 年的德國。上世紀(jì)五十年代初，耶魯大學(xué)的Wasserman 教授對(duì)其開環(huán)和閉環(huán)結(jié)構(gòu)互變和光譜性質(zhì)在JACS 發(fā)表四篇論文后，幾十年來對(duì)糠鹵酸都無人問津。張霽初遇糠鹵酸是在雅培的一個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目，但是再續(xù)因緣是在輝瑞的日子里。經(jīng)過認(rèn)真仔細(xì)的思考和判斷，他發(fā)現(xiàn)首先將最活潑的半縮醛結(jié)構(gòu)進(jìn)行轉(zhuǎn)換成不飽和內(nèi)酰胺或內(nèi)酯是復(fù)興糠鹵酸化學(xué)的關(guān)鍵。這樣就破解了糠鹵酸多反應(yīng)點(diǎn)和穩(wěn)定性差的難題。經(jīng)過近十年的不懈努力, 研究取得了一流的成果，共開發(fā)了11個(gè)糠鹵酸的新反應(yīng)，以第一作者發(fā)表了數(shù)十篇高水平研究論文，并且成功應(yīng)用于藥物Keppra, Vioxx, Pergabalin 和數(shù)個(gè)候選藥物的合成，根據(jù)SciFinder檢索，在糠氯酸和糠溴酸研究領(lǐng)域，張霽發(fā)表的論文數(shù)和研究成果排名第一。鑒于糠鹵酸的用途廣泛, 輝瑞制藥也破天荒地允許他招收并指導(dǎo)博士后, 進(jìn)行這方面的研究。

他說跨國藥業(yè)是鼓勵(lì)和支持創(chuàng)新的。許多有機(jī)化學(xué)的進(jìn)步都是和藥物研發(fā)有關(guān)聯(lián)的，例如最早最成功的手性相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)就是上世紀(jì)八十年代的Merck 工藝部門開發(fā)的，而許多世界級(jí)的有機(jī)合成大師也常常受聘為藥業(yè)的研發(fā)顧問。這樣有機(jī)合成的理論和實(shí)踐也得到了很好的融合與發(fā)展。

從中國仿造向中國創(chuàng)造的躍遷

也許是早年畢業(yè)于并任教于北師大化學(xué)系的緣故，他認(rèn)為傳道授業(yè)解惑也是他應(yīng)盡的本份，回國后他在東陽光從事指導(dǎo)新藥和仿制藥工藝的過程中，他把培養(yǎng)中國本土藥物研發(fā)人才當(dāng)做自己應(yīng)盡的任務(wù)。親自收集編寫和講授藥物工藝研發(fā)基礎(chǔ)教程，培養(yǎng)年輕的科技骨干。他多次受邀訪問大專院校和科學(xué)院所，講述藥物研發(fā)的甜酸苦辣，鼓勵(lì)更多的優(yōu)秀人才脫穎而出。他說他愿意當(dāng)鋪路石，讓年輕人茁壯成長。

最后張霽笑著說, 從芝加哥的雅培制藥到密西根的輝瑞制藥，以及2007 年進(jìn)入新澤西的施貴寶制藥，這十幾年他搬了三次家賣了兩次房，從西往東游歷了半個(gè)美國，最后他又回到廣東，一個(gè)養(yǎng)育他長大的家鄉(xiāng)，他看好東陽光的前景和中國制藥的未來，一江春水向東流，有一天中國制藥一定能從中國仿造向中國創(chuàng)造的方向躍遷，這就是上天給他的機(jī)遇和使命。那時(shí)候他也許還會(huì)想起許多年前在美國密西根的Shopping Mall, 兒子Raymond 和女兒Katherine 看著家電產(chǎn)品喃喃自語的情景：“什么東西都Made in China，美國人干什么了啦？”

參考資料：

[1]同寫意，作者：譚敏、陳增江