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清華羅三中課題組Angew. 電化學(xué)原位生成苯炔用于環(huán)狀β-酮羰基化合物的不對(duì)稱α-芳基化反應(yīng)

來源：化學(xué)加編輯部   杉杉   2020-06-22
導(dǎo)讀：由于苯炔是高反應(yīng)活性和非極性的中間體，基于苯炔中間體的不對(duì)稱催化是挑戰(zhàn)性難題。近日，清華大學(xué)羅三中教授課題組在Angew發(fā)表論文，報(bào)道了一種電化學(xué)氧化生成苯炔和環(huán)己炔中間體的方法，并成功與手性伯胺催化相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)第一例催化不對(duì)稱烯胺-苯炔（環(huán)己炔）的偶聯(lián)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)乙酸鈷可穩(wěn)定原位生成的芳炔中間體并促進(jìn)其與烯胺的偶聯(lián)。此外，該催化體系可用于構(gòu)建具有季碳手性中心的α-芳基或環(huán)己烯衍生物。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202006016
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
早在1966年就有不對(duì)稱電化學(xué)催化相關(guān)的報(bào)道，然而由于不對(duì)稱催化的成功和近期光化學(xué)反應(yīng)的突破進(jìn)展，從而導(dǎo)致該領(lǐng)域的研究未被高度關(guān)注。同時(shí)，該領(lǐng)域主要的挑戰(zhàn)可能至少來自這樣一種先入為主的觀念，在電化學(xué)反應(yīng)必不可少的導(dǎo)電介質(zhì)中，可能對(duì)立體控制產(chǎn)生不利的影響。此外，不同于典型的溶液相不對(duì)稱催化反應(yīng)，不對(duì)稱電催化存在非均相電子轉(zhuǎn)移過程。近年來，由于綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展的需求，不對(duì)稱電化學(xué)催化已成為研究的熱點(diǎn)（Scheme 1）。J?rgensen和羅三中等課題組報(bào)道了陽極氧化可用于不對(duì)稱氨基催化過程中，可生成穩(wěn)定的親電體（如亞胺或亞胺陽離子中間體）。最近，Meggers、郭昌和林松課題組報(bào)道了通過陽極產(chǎn)生的自由基實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱催化反應(yīng)。盡管目前已取得一定的進(jìn)展，但不對(duì)稱電化學(xué)催化的潛力仍未得到充分探索。在此，清華大學(xué)羅三中課題組報(bào)道了通過陽極氧化生成苯炔或環(huán)己炔中間體，隨后在手性伯胺催化下，即可實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱芳基化反應(yīng)。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
苯炔很少用于不對(duì)稱催化反應(yīng)中，因?yàn)檫@種中性和高反應(yīng)性物質(zhì)的猝滅通常是自發(fā)發(fā)生的，在大多數(shù)情況下超過任何明顯的外部控制。同時(shí)，苯炔的捕獲總是伴隨著不希望的鍵形成和斷裂，從而增加了立體控制的復(fù)雜性。因此，苯炔參與的不對(duì)稱反應(yīng)極為罕見。最近，Garg和Houk報(bào)道通過預(yù)先制備的手性烯胺和苯炔實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 2, I）。受此啟發(fā)，作者試圖使用手性伯胺催化劑，實(shí)現(xiàn)β-酮酯與苯炔的催化烯胺芳基化反應(yīng)。此前馬大為課題組報(bào)道了唯一例β-酮酯的高對(duì)映選擇性的催化反應(yīng)，即2-乙酸乙酰甲酯與2-碘代三氟乙酰苯胺的偶聯(lián)（Scheme 2, I）。
作者使用手性伯胺催化劑，初步研究了環(huán)狀酮酸酯2a與經(jīng)典的Kobayashi苯炔前體（2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸酯）的偶聯(lián)反應(yīng)。盡管反應(yīng)得到了的80%ee，但進(jìn)一步優(yōu)化條件，產(chǎn)率也從未超過10%（Scheme 2, II）。因此，作者嘗試了其他的苯炔前體以及由Campbell和Rees開發(fā)的1-氨基苯并三唑。這一前體可在氧化條件生成苯炔中間體，但通常需使用高毒性的Pb(OAc)4作為氧化劑，從而導(dǎo)致反應(yīng)經(jīng)濟(jì)性、可持續(xù)性、兼容性等問題。然而，電化學(xué)氧化可以解決這些問題。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以1-氨基苯并三唑（1a）和2-環(huán)己酮甲酸酯（2a）作為模型底物，分別對(duì)手性伯胺催化劑、金屬添加劑、溶劑、電極材料、電流等條件進(jìn)行了廣泛的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以手性伯胺3a作為催化劑，Pt作為陽極和陰極，nBu4NBF4作為電解質(zhì)，在室溫下的無隔膜電解槽中反應(yīng)，能以71%收率和94%ee得到預(yù)期產(chǎn)物4aa。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者首先對(duì)β-酮羰基化合物的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。當(dāng)2-環(huán)己酮甲酸酯中的酯被其它基團(tuán)（如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)戊基和芐基酯基）取代時(shí)，均可獲得高收率和高對(duì)映選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物4aa-4ag。4-取代的2-環(huán)己酮甲酸酯，也可獲得不對(duì)稱芳基化產(chǎn)物4ao和4ap，雖然非對(duì)映選擇性較低，但兩種對(duì)映異構(gòu)體均具有較高的對(duì)映選擇性。而以2-環(huán)戊酮甲酸酯作為底物時(shí)，同樣可以獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4ah-4an，此時(shí)手性伯胺催化劑3f給出了更好的對(duì)映選擇性，從而。此外，2-環(huán)戊酮甲酰胺也可獲得α-芳基化產(chǎn)物4aq。然而，使用非環(huán)狀的β-酮酸酯未能獲得所需的產(chǎn)物。
隨后，作者研究了1-氨基苯并三唑不同位置取代基對(duì)反應(yīng)的影響。對(duì)于對(duì)稱的二甲基取代苯炔（如鄰二甲基、間二甲基取代），均以良好的收率和高對(duì)映選擇性獲得預(yù)期產(chǎn)物4ba，4bi，4bp，4da。對(duì)于單取代苯炔，鄰甲基取代獲得具有高對(duì)映選擇性的產(chǎn)物4ca，4ci。此外，對(duì)于間甲基取代的苯炔（或芳烴），觀察到兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體4ea和4ea’，但兩種區(qū)域異構(gòu)體均具有高對(duì)映選擇性。同樣，使用甲氧基和叔丁基取代甲基時(shí)，也觀察到了類似的結(jié)果4fa（4fa’）和4ga（4ga’）。此外，使用環(huán)己炔時(shí)，同樣可以獲得具有良好立體選擇性的α-環(huán)己烯化產(chǎn)物4ha和4hi。
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 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了探究原位生成的苯或環(huán)己炔中間體，作者在該催化反應(yīng)中加入兩當(dāng)量的四苯基環(huán)戊二烯酮（淬滅劑），分別以52％和41％的收率獲得相應(yīng)的淬滅加合物（4ar和4hr）（Scheme 4, a），并且檢測(cè)到痕量的烯胺偶聯(lián)產(chǎn)物。這些結(jié)果表明，電化學(xué)可生成高反應(yīng)性的苯炔或環(huán)己炔中間體。此外，在不存在乙酸鈷的情況下，在陽極條件下僅檢測(cè)到痕量的淬滅加合物（Scheme 4, b），而三唑底物1a被完全消耗，陽極上沉積了未知的棕色焦油物。相反，加入乙酸鈷可大大促進(jìn)苯炔的淬滅，同時(shí)陽極沉積也減少。因此，根據(jù)鈷在炔烴活化和轉(zhuǎn)化中的催化能力，作者認(rèn)為鈷可以與苯炔的三鍵結(jié)合，從而起到穩(wěn)定苯炔中間體并增強(qiáng)其與烯胺中間體偶聯(lián)的作用。
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 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者也通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算揭示了乙酸鈷對(duì)苯炔的穩(wěn)定作用。計(jì)算結(jié)果表明，乙酸鈷與苯炔的結(jié)合自由能為-18.6 kcal/mol，乙酸鎳為-5.5 kcal/mol，而醋酸鋅為1.1 kcal/mol（Figure 1）。同時(shí)，該配位對(duì)烯胺中立體控制影響很小。因此，苯炔-鈷配合物可能是游離苯炔在陽極條件下捕集烯胺的“儲(chǔ)存庫(kù)”。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者又通過DFT計(jì)算進(jìn)一步闡明α-芳基化對(duì)映選擇性的起源（Figure 2）。TS-R和TS-S之間的計(jì)算能量差為1.9 kcal/mol，與2.1 kcal/mol的實(shí)驗(yàn)值非常吻合，從而有利于R的選擇性。在這兩個(gè)過渡態(tài)中，烯胺N-H和羰基分子內(nèi)H鍵被認(rèn)為限制了構(gòu)象靈活性，并且形變主要來自催化劑部分。在TS-R中，以綠色突出顯示的催化劑骨架的二面角（-62.0o），與起始烯胺中間體的二面角（-66.0o）相差不大。相比之下，不利的TS-S二面角為-84.5o，構(gòu)象形變較大，以最小化苯炔的進(jìn)攻的位阻效應(yīng)影響。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：清華大學(xué)羅三中教授課題組報(bào)道了一種通過電化學(xué)陽極生成苯炔中間體的方法，并成功與手性伯胺催化相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了第一例催化不對(duì)稱烯胺-苯炔（環(huán)己炔）的偶聯(lián)反應(yīng)。同時(shí)，乙酸鈷作為添加劑可以穩(wěn)定原位生成的苯炔中間體，并促進(jìn)其與手性烯胺中間體的偶聯(lián)。烯胺-苯炔偶聯(lián)可用于高立體選擇性的合成環(huán)狀β-酮羰基化合物的α-芳基化或α-環(huán)己烯基化衍生物。

撰稿人：杉杉


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