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連發(fā)2篇Nature，顏寧在結(jié)構(gòu)領(lǐng)域取得重大進展：解出了?；o酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)

來源：iNature      2020-05-18
導(dǎo)讀：作為膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶（MBOAT）酶家族的成員，?；o酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）催化?；鶑孽；o酶A到膽固醇的轉(zhuǎn)移，生成膽固醇酯，其主要形式為膽固醇儲存在細胞中并在血漿中運輸。 ACAT作為治療動脈粥樣硬化，阿爾茨海默氏病和癌癥等疾病的潛在藥物靶點已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。

2020年5月13日，顏寧等團隊在Nature 在線發(fā)表題為”Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1“的研究論文，該研究介紹了人類ACAT1的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)。每個protomer都由九個跨膜段組成，這些段包圍了一個胞質(zhì)通道和一個在預(yù)計的催化位點會聚的跨膜通道。


結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的突變分析的證據(jù)表明，?；o酶A通過細胞質(zhì)通道進入活性位點，而膽固醇可能從側(cè)面通過跨膜通道進入。這種結(jié)構(gòu)和生化特征有助于合理化ACAT1對不飽和?；湹钠?，并提供對MBOAT家族中酶催化機制的見解。最后，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Xiaochun Li在Nature 發(fā)表了"Structure of nevanimibe-bound tetrameric human ACAT1"研究論文，與顏寧團隊的結(jié)果類似。
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由?；o酶A（?；o酶A）和膽固醇合成膽甾醇酯對于腸細胞中乳糜微粒，肝細胞中極低密度脂蛋白和巨噬細胞中脂質(zhì)滴的形成至關(guān)重要。除了催化這種轉(zhuǎn)化的ACAT酶外，MBOAT家族的其他成員還包括脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶，例如酰基輔酶A：甘油二?；；D(zhuǎn)移酶（DGAT）和溶血磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶，以及一些參與信號傳遞的蛋白質(zhì)?；D(zhuǎn)移酶，例如如生長素釋放肽O-酰基轉(zhuǎn)移酶（GOAT），Wnt酰基轉(zhuǎn)移酶（Porcupine）和Hedgehog?；D(zhuǎn)移酶。

已鑒定出兩種ACAT的哺乳動物同種型，即ACAT1和ACAT2，它們具有約47％的序列同一性。ACAT1主要在肝臟，腎上腺，巨噬細胞和腎臟中表達，而ACAT2在腸道和肝臟中特異性表達。ACAT1是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白，由九個預(yù)測的跨膜區(qū)段（TMs）和負責(zé)四聚化的氨基末端胞質(zhì)域（NTD）組成。ACAT1的關(guān)鍵活性位點殘基His460在MBOAT家族成員中是保守的，預(yù)計在TM上。一些類固醇分子（例如谷固醇，膽固醇，二十二碳五烯醇和孕酮，它們都包含一個3β-OH基團）也是ACAT1的底物。建議在酶的變構(gòu)活化中涉及一個額外的膽固醇結(jié)合位點。

脂滴中膽固醇酯的積累是巨噬細胞起泡的主要特征，可導(dǎo)致動脈粥樣硬化疾病。因此，盡管迄今為止臨床試驗的結(jié)果尚無定論，但抑制ACATs可能代表了一種治療動脈粥樣硬化的有前途的策略。此外，使用小鼠模型，ACAT1抑制劑先前已被證明可以減輕淀粉樣蛋白的病理學(xué)，減小肝細胞癌腫瘤的大小，抑制胰腺癌腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，預(yù)防前列腺癌并增強CD8 + T細胞的抗腫瘤反應(yīng)，以及免疫療法。

缺乏有關(guān)ACAT的結(jié)構(gòu)性信息，阻礙了人們對ACAT的作用機理以及針對它們的藥物的研究。MBOAT家族中唯一可用的酶結(jié)構(gòu)是細菌同源物DltB，它與真核ACATs具有低序列相似性。在這里，研究人員報告全長人ACAT1的結(jié)構(gòu)。該研究還建立了一種體外測定法來測量ACAT變體的活性。結(jié)構(gòu)指導(dǎo)的生化和質(zhì)譜表征使我們能夠發(fā)現(xiàn)底物進入和產(chǎn)物排出途徑，并闡明ACAT1底物偏愛的分子基礎(chǔ)。



參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2295-8

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2



來源 | iNature（ID：Plant_ihuman）


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