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中國科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合浙江大學(xué)和北京協(xié)和醫(yī)院等多家單位，于北京時間2020年5月1日，以Structural Basis for Inhibition of the RNA-Dependent RNA Polymerase from SARS-CoV-2 by Remdesivir為題在國際權(quán)威學(xué)術(shù)刊物Science在線發(fā)表了關(guān)于新冠病毒的重要研究成果。團(tuán)隊首次解析新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶和抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述RNA復(fù)制酶結(jié)合RNA的模式，以及瑞德西韋抑制RNA延伸的機(jī)制，為基于病毒基因的復(fù)制酶的抗新冠病毒藥物以及廣譜抗病毒藥物研發(fā)提供了理論機(jī)制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　新冠肺炎（COVID-19）的病原體是一種新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），與引起2003年嚴(yán)重急性呼吸道綜合征的冠狀病毒（SARS-CoV）和2012年中東呼吸綜合征的冠狀病毒（MERS-CoV）同屬一類冠狀病毒，親緣關(guān)系較近。新冠肺炎疫情發(fā)生以來，已經(jīng)在全球范圍內(nèi)蔓延。目前，全球新冠肺炎確診病例超過315萬例，死亡病例逾22萬例。全球許多國家對抗這次新冠肺炎疫情仍然面臨巨大挑戰(zhàn)，尋找一套有效的治療方案非常迫切。

　　新冠肺炎病毒是一種正鏈RNA病毒，RNA的5’端具有甲基化的帽狀結(jié)構(gòu)，3’端具有聚腺苷酸化的尾巴?；蚪M全長27～32kb，是目前已知RNA病毒中基因組最大的。新冠肺炎病毒主要通過黏膜系統(tǒng)侵染人體細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞后，病毒基因開始翻譯病毒復(fù)制所需蛋白，翻譯后經(jīng)酶切最終組成病毒RNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體。然而，病毒的大量復(fù)制需要其遺傳物質(zhì)RNA的迅速合成。該過程是由病毒的多個非結(jié)構(gòu)蛋白（nsp）組成的多亞基復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合體介導(dǎo)的。其核心元件是RNA復(fù)制酶，是冠狀病毒復(fù)制的核心組成部分。目前正在臨床測試的多個核苷類藥物，包括瑞德西韋，就是靶向RNA復(fù)制酶。瑞德西韋是一種前藥形式，在體內(nèi)被代謝成三磷酸形式的活性產(chǎn)物，才能引起病毒RNA鏈延伸過程的錯配或終止。

　　為了闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細(xì)機(jī)制，上海藥物研究所聯(lián)合浙江大學(xué)、北京協(xié)和醫(yī)院等多家單位，經(jīng)過46天的日夜奮戰(zhàn)，成功解析新冠肺炎病毒RNA復(fù)制酶2.8埃分辨率的單獨(dú)結(jié)構(gòu)以及結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋分辨率為2.5埃復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。復(fù)合物結(jié)構(gòu)與單獨(dú)結(jié)構(gòu)整體構(gòu)象非常相似，僅在部分功能區(qū)域有一定的構(gòu)象改變。綜合研究和分析，新冠病毒RNA復(fù)制酶在復(fù)制RNA延伸過程中，構(gòu)象變化小，是一種非常高效的酶，解釋了新冠病毒的高度傳染能力。RNA復(fù)制酶識別RNA而不識別DNA，并且結(jié)合RNA沒有序列特異性。研究闡述了瑞德西韋如何進(jìn)入復(fù)制活性中心并共價插入病毒基因組，從而抑制病毒復(fù)制，從結(jié)構(gòu)上解釋了瑞德西韋的抗病毒機(jī)制；對比分析其他多種RNA病毒，包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、丙型肝炎病毒和流感病毒等，其活性中心高度相似，顯示RNA復(fù)制酶在基因復(fù)制過程中的相似機(jī)制，該復(fù)合物結(jié)構(gòu)為廣譜抗病毒藥物的研發(fā)提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。瑞德西韋復(fù)合物結(jié)構(gòu)為當(dāng)前其它在研的潛在抗病毒藥物研發(fā)提供結(jié)構(gòu)依據(jù)，有助于研究潛在的結(jié)合方式，為設(shè)計更強(qiáng)大更高效更特異性的抗新冠病毒藥物提供理論支撐。

　　新冠肺炎目前尚無特效藥物。因為與宿主蛋白同源性低，對病毒生命周期至關(guān)重要的酶是極好的抗病毒藥物靶點(diǎn)。其中，RNA復(fù)制酶是許多核苷類藥物的主要靶點(diǎn)。本研究報道新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶的單獨(dú)結(jié)構(gòu)，及同時結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)揭示模板引物RNA是如何被識別，以及瑞德西韋對鏈延伸的抑制機(jī)制。結(jié)構(gòu)比較和序列比對表明，不同RNA病毒RNA復(fù)制酶的底物RNA識別和瑞德西韋抑制模式具有高度的相似性，為設(shè)計基于核苷酸類似物的廣譜抗病毒藥物奠定了基礎(chǔ)。此外，此次解析的結(jié)構(gòu)還為建模和改造核苷酸類藥物提供了一個堅實(shí)的模板。這些結(jié)果為更有效設(shè)計下一代抗新冠病毒抑制劑提供了更堅定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)課題組博士后尹萬超為論文第一作者，浙江大學(xué)博士后毛春友、研究助理沈丹丹和博士后沈慶亞，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生欒曉東以及上海藥物研究所博士生蘇海霞為論文的共同第一作者，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員、浙江大學(xué)張巖教授、北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)教授和上海藥物研究所許葉春研究員為共同通訊作者。中國科學(xué)院上海藥物研究所為第一完成單位。此項工作獲得了浙江大學(xué)電鏡中心和上海藥物所電鏡中心的大力支持。中科院上海藥物所蔣華良和沈敬山課題組在瑞德西韋三磷酸活性成分合成方面給予及時、重要的關(guān)鍵貢獻(xiàn)。

新冠肺炎病毒的RNA復(fù)制酶結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。（A）,復(fù)合物結(jié)構(gòu)的冷凍電鏡電子密度圖；（B）復(fù)合物結(jié)構(gòu)活性部位的表面視圖；（C）RNA復(fù)制酶活性位點(diǎn)的近距離視圖，顯示了與瑞德西韋相互作用的關(guān)鍵殘基和堿基。

　　文章鏈接：https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/30/science.abc1560