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復(fù)旦麻生明院士/張俊良教授團(tuán)隊(duì)JACS：Pd-催化芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的對(duì)映選擇性Heck反應(yīng)

來(lái)源：化學(xué)加（ID：tryingchem）      2019-12-06
導(dǎo)讀：復(fù)旦大學(xué)麻生明院士/張俊良教授團(tuán)隊(duì)近日首次報(bào)道了鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯與炔烴之間不對(duì)稱Heck反應(yīng)，該成果發(fā)表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b10883）。
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具有軸手性的聯(lián)烯片段存在于多種活性天然產(chǎn)物和藥物中。由于其具有獨(dú)特的反應(yīng)性及其取代基的電性和空間效應(yīng)，作為合成中間體可通過(guò)環(huán)加成、親核加成、氧化、交叉偶聯(lián)、環(huán)異構(gòu)化等得到廣泛應(yīng)用。通過(guò)將軸手性轉(zhuǎn)移至中心手性，可以獲得其他方法難以合成的手性分子。鑒于手性聯(lián)烯在有機(jī)合成中的重要性，構(gòu)建手性聯(lián)烯的方法受到了廣泛關(guān)注。目前，已開發(fā)了多種構(gòu)建手性三取代聯(lián)烯的策略，包括動(dòng)力學(xué)拆分、手性轉(zhuǎn)移、去對(duì)稱化、不對(duì)稱重氮偶聯(lián)、異構(gòu)化、不對(duì)稱Wittig反應(yīng)、共軛烯炔以及炔丙基衍生物的不對(duì)稱羧化、不對(duì)稱環(huán)加成和環(huán)丙烯酮衍生物的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化等。
另一方面，通過(guò)烯烴的Heck反應(yīng)構(gòu)建C-C鍵是有機(jī)合成中最常見的方法。然而，由于乙烯基鈀的β-H消除在能量上不利，使得通過(guò)炔烴的Heck反應(yīng)合成聯(lián)烯的方法滯后。1989年，Heck課題組首次在3-己炔和2-碘代苯甲酸甲酯的反應(yīng)副產(chǎn)物中觀察到三取代聯(lián)烯（Scheme 1a）。隨后，Miura課題組利用鄰位取代的芳基溴在相關(guān)條件下進(jìn)行了選擇性反應(yīng)，可能由于鄰位取代的芳基與乙烯基鈀的PdLn之間空間位阻的增加在能量上有利于β-H消除。Hamblett課題組開發(fā)了一種芳基氯與炔烴的分子內(nèi)Heck環(huán)化反應(yīng)通過(guò)配體轉(zhuǎn)換選擇性地合成聯(lián)烯或共軛二烯。2014年，Larini、Jazzar等人利用新的配體（DFOTP）借助堿的去質(zhì)子化而非Heck型鈀催化的β-H消除實(shí)現(xiàn)了芳基溴化物和炔烴之間的偶聯(lián)得到聯(lián)烯。2018年，Frantz課題組報(bào)道了水溶性dba配體/Pd(0)催化的芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的Heck反應(yīng)，可以在溫和條件下得到三取代聯(lián)烯。2019年，程國(guó)林課題組首次報(bào)道了鄰位取代的芳基碘化物與1-芳基-1-炔烴之間的區(qū)域選擇性碳鈀化。然而，當(dāng)用dArFpe作為配體時(shí)，Morandi發(fā)現(xiàn)炔烴發(fā)生碘代而非Heck反應(yīng)。時(shí)至今日，由于缺乏合適的手性配體來(lái)促進(jìn)不利的β-H消除以及控制對(duì)映選擇性，鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的對(duì)映選擇性Heck型反應(yīng)尚未報(bào)道。
最近，張俊良教授課題組開發(fā)的一系列含柔性亞磺酰胺片段的新型手性膦配體（即Sadphos）在鈀催化的不對(duì)稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)、還原性Heck反應(yīng)及相關(guān)串聯(lián)反應(yīng)中表現(xiàn)出了良好的性能。為了進(jìn)一步拓展這些新手性配體的應(yīng)用，作者嘗試將其用于芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯與炔烴的不對(duì)稱Heck反應(yīng)，但存在以下挑戰(zhàn)：1）如何控制產(chǎn)物比例（Heck反應(yīng)產(chǎn)物與碘代產(chǎn)物）；2）通過(guò)乙烯基鈀的β-H消除生成乙炔在能量上是不利的，尋求合適的手性配體以獲得良好的收率和高對(duì)映選擇性將充滿挑戰(zhàn)；3）聯(lián)烯產(chǎn)物易發(fā)生異構(gòu)化形成1,3-二烯產(chǎn)物；4）聯(lián)烯產(chǎn)物與有機(jī)鹵化物或三氟甲磺酸酯進(jìn)一步發(fā)生Heck反應(yīng)。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)旦大學(xué)麻生明院士/張俊良教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為配體是解決上述問(wèn)題的關(guān)鍵，該團(tuán)隊(duì)近日首次報(bào)道了鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯與炔烴之間不對(duì)稱Heck反應(yīng)。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以芳基三氟甲磺酸酯1a與炔烴2a之間的不對(duì)稱Heck反應(yīng)作為模型反應(yīng)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Figure 1和Table 1）。作者考察了多個(gè)商業(yè)來(lái)源的手性配體如L1~L6均未能促進(jìn)反應(yīng)，篩選了一系列Sadphos配體如含有游離NH部分的Ming-Phos、Xiang-Phos、Wei-Phos和Xu-Phos也未能得到產(chǎn)物。受Frantz工作的啟發(fā)，作者認(rèn)為增加配體的空間位阻可能促進(jìn)乙烯基鈀的β-H消除。實(shí)際上，在磺酰胺部分引入甲基得到的Xu-Phos（Xu2和Xu3）可以催化該反應(yīng)，收率為30-38%且具有中等對(duì)映選擇性（Figure 1）。因此，作者制備了一些含不同N-取代基的新Xu-Phos Xu4-Xu8（Table 1），發(fā)現(xiàn)Xu-Phos分子中氮原子上的保護(hù)基對(duì)對(duì)映選擇性和反應(yīng)性有很大影響，其中較大的取代基反應(yīng)性更好。最后，作者確定了以下最佳反應(yīng)條件：以Pd2(dba)3為預(yù)催化劑、Xu6為手性配體、Na3PO4為堿，在65 ℃ THF/H2O中可以70%的收率得到3aa（92.5:7.5 er）。當(dāng)用[Pd(allyl)Cl]2作為催化劑時(shí)，可以92%的收率得到3aa，但對(duì)映選擇性相對(duì)較低（88.5:11.5 er）；當(dāng)以Pd1為預(yù)催化劑時(shí)，可以73%的收率制備3aa（94:6 er）；其他鈀催化劑產(chǎn)生的對(duì)映選擇性和收率較低，其中Pd(II)前體優(yōu)于Pd(0)；當(dāng)用Xu8為配體時(shí)，得到的結(jié)果類似。將催化劑的負(fù)載量降至4 mol%時(shí)，得到的結(jié)果相同；將2a的用量減少至2 eq.時(shí)，也可以74%的收得到3aa（94:6 er）。此外，當(dāng)以相應(yīng)的對(duì)映體Xu8'為手性配體時(shí)，得到3aa的er值為5.5:94.5，即3aa的對(duì)映體是主要產(chǎn)物。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在確定最佳反應(yīng)條件后，作者考察了各種芳基三氟甲磺酸酯和炔烴（Scheme 2）。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，含吸電子基和給電子基的芳基三氟甲磺酸酯均可以良好的對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物，而含吸電子基的缺電子芳基三氟甲磺酸酯則表現(xiàn)出較低的反應(yīng)性（Table 2）。間位和對(duì)位取代的芳基三氟甲磺酸酯反應(yīng)相似，但鄰位取代的芳基三氟甲磺酸酯需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間且對(duì)映選擇性相對(duì)較低，Xu6的性能優(yōu)于Xu8。在反應(yīng)條件下，含有酯、醛、酮和N-原子保護(hù)的氨基等官能團(tuán)的底物均可以耐受，為進(jìn)一步修飾提供了位點(diǎn)。由于在消除過(guò)程中氧原子與金屬中心配位的緣故，含有醚結(jié)構(gòu)的炔烴的對(duì)映選擇性較低。此外，非對(duì)稱炔烴通過(guò)不同的區(qū)域選擇性Heck反應(yīng)得到兩種產(chǎn)物（3al，3al'），但由于反區(qū)域選擇性Heck反應(yīng)產(chǎn)生不穩(wěn)定的聯(lián)烯基醚，只以低收率分離得到單一產(chǎn)物（3ai，3aj）。最后，通過(guò)聯(lián)烯3ca的比旋光度與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比較，將產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型定為S。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者在1-芳基-1-烷基炔烴的反應(yīng)中未得到聯(lián)烯產(chǎn)物（eq 1）；對(duì)于環(huán)狀炔烴，只得到環(huán)狀共軛二烯而非聯(lián)烯，這表明環(huán)狀聯(lián)烯產(chǎn)物在反應(yīng)條件下易進(jìn)一步異構(gòu)化（eq 2）。作者還考察了芳基溴和芳基碘底物，其中芳基溴1u與2b的反應(yīng)可以35%的收率得到聯(lián)烯產(chǎn)物（93.5:6.5 er）。為了研究其反應(yīng)機(jī)理，在不加Na3PO4的情況下，作者用化學(xué)計(jì)量的催化劑將1a和2a反應(yīng)，并以31% NMR的收率得到3aa，這排除了借助堿的不對(duì)稱去質(zhì)子化途徑的可能性（eq 4）。 
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者進(jìn)行了1a和2b之間的克級(jí)規(guī)模反應(yīng)并以84%的收率得到4a（96:4 er）（Scheme 3，a）；含硅醚保護(hù)基的手性三取代聯(lián)烯3aj經(jīng)脫保護(hù)后，在金催化劑的催化下環(huán)化得到手性2,5-二氫呋喃5（93:7 er）（Scheme 3，b）；Rh(III)-催化的N-甲氧基苯甲酰胺6與手性三取代聯(lián)烯3ab的逐步鄰位烯丙基化得到產(chǎn)物7（95.5:4.5 er）（Scheme 3，c）。根據(jù)手性配體Xu8的結(jié)構(gòu)、Sadphos與鈀的絡(luò)合方式和產(chǎn)物S-3aa的絕對(duì)構(gòu)型，作者提出了手性誘導(dǎo)模型（Figure 2）。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：復(fù)旦大學(xué)麻生明院士/張俊良教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種鈀催化的芳基三氟甲磺酸酯和炔烴之間的不對(duì)稱Heck反應(yīng)，通過(guò)含較大位阻N-取代基的Xu-Phos的利用使在能量上不具優(yōu)勢(shì)的乙烯基鈀的β-H消除得以順利進(jìn)行。該反應(yīng)在溫和條件下可以中等至高收率得到含各種官能團(tuán)的手性三取代聯(lián)烯，其er值最高可達(dá)96.5: 3.5。此外，通過(guò)將軸手性轉(zhuǎn)移至中心手性，可以為構(gòu)建分子的手性提供不可替代的方法。

撰稿人：爽爽的朝陽(yáng)


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