在漫長的生物進化過程中,自然界中產(chǎn)生了數(shù)量巨大,結(jié)構(gòu)各異的有機化合物,我們稱之為天然產(chǎn)物。天然產(chǎn)物經(jīng)過生物體長期的自然選擇和優(yōu)化,往往具有獨特復雜的結(jié)構(gòu)以及良好的生理活性,是藥物發(fā)現(xiàn)最主要的靈感源泉。目前許多正在使用的藥物中都含有天然產(chǎn)物的活性成份。天然產(chǎn)物全合成研究在人類認識世界和改造世界的過程中發(fā)揮著重要的作用。一方面, 在對復雜天然產(chǎn)物全合成的過程中,科學家們不斷從失敗的教訓中吸取經(jīng)驗,使得合成方法學得到了長足的進步,進而推動了有機化學學科的發(fā)展;另一方面,某些生理活性良好的天然產(chǎn)物由于其來源稀有,在自然界中的含量有限而得不到充分的生物學研究,化學合成則為進一步的生物研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ),為相關(guān)的創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)奠定堅實基礎(chǔ)。
楊旸教授團隊一直致力于具有良好生物活性的復雜天然產(chǎn)物的全合成研究。石松類生物堿是從蕨類植物石松及其近緣植物中分離得到的結(jié)構(gòu)相似且骨架多變的一類天然產(chǎn)物。很多石松類生物堿有良好的神經(jīng)營養(yǎng)活性,其中最為著名的是石杉堿甲。為實現(xiàn)多個具有良好神經(jīng)營養(yǎng)活性的石松類生物堿的發(fā)散性合成,該團隊發(fā)展了一種新穎的過渡金屬Pd催化的Heck環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建合成難度很高的七元橋環(huán)骨架,進而實現(xiàn)了對[4.2.1], [4.3.1]及[6/6/7]等多種氮雜橋環(huán)化合物的合成,并將此方法應(yīng)用到了石松類生物堿 Lyconadins A-E的不對稱全合成研究。團隊從關(guān)鍵的[6/6/7]-氮雜橋環(huán)中間體出發(fā),經(jīng)過一系列官能團化操作最終實現(xiàn)了多個天然產(chǎn)物Lyconadins A-E的高效合成,其中天然產(chǎn)物Lyconadins D和E為首次全合成。該項研究工作為一系列具有良好神經(jīng)營養(yǎng)活性的石松類生物堿的全合成奠定了基礎(chǔ),對篩選針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物先導化合物具有重要意義。
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