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 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，過渡金屬催化不對稱碳-碳鍵形成的方法一直處于重要地位。在眾多方法中，鈀催化不對稱烯丙基烷基化(Tsuji-Trost烯丙基化)反應(yīng)用于構(gòu)建C(sp³)-C(sp³)鍵的方法尤為突出(Scheme 1a)。在過去的幾十年里，鈀催化烯丙基C-H鍵功能化構(gòu)建碳-碳和碳-雜原子鍵的這種策略已經(jīng)得到了巨大的發(fā)展，但不對稱烯丙基烷基化反應(yīng)的立體化學(xué)選擇性控制問題仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。手性亞磷酰胺配體能很好的滿足鈀催化不對稱烯丙基C-H鍵功能化反應(yīng)時(shí)的需求。應(yīng)用苯醌作為外源氧化劑，亞磷酰胺鈀活化1,4-二烯經(jīng)歷烯丙基C-H鍵斷裂過程形成末端π-烯丙基-Pd中間體，緊接著發(fā)生π-σ-π異構(gòu)化形成內(nèi)部π-烯丙基-Pd中間體，最后親核試劑進(jìn)攻該中間體生成具有三個(gè)區(qū)域選擇性位點(diǎn)的烯丙基化產(chǎn)物，每個(gè)位點(diǎn)均可表現(xiàn)出不同的Z/E-構(gòu)型和立體選擇性。因此，同時(shí)控制區(qū)域選擇性，Z/E-構(gòu)型和立體選擇性極具挑戰(zhàn)性。研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)域選擇性似乎取決于親核試劑的性質(zhì)(Scheme 1b)。例如，吡唑-5-酮作為親核試劑與1,4-二烯發(fā)生不對稱烯丙基C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，生成支鏈二烯產(chǎn)物。相反，如果親核試劑是5-烷基噻唑-4(5H)-酮?jiǎng)t會(huì)生成線性二烯產(chǎn)物，若將5-位烷基換成芳基，又會(huì)重新得到支鏈二烯產(chǎn)物。基于以上背景研究，作者報(bào)道了1,4-二烯與吖內(nèi)酯的不對稱烯丙基C-H烷基化反應(yīng)，生成熱力學(xué)不穩(wěn)定的Z-構(gòu)型支鏈二烯產(chǎn)物。該方法可進(jìn)一步用于海洋生物堿Lepadiformine的合成。同時(shí)，作者通過控制實(shí)驗(yàn)闡明了Z-構(gòu)型產(chǎn)物產(chǎn)生的原因以及Z/E-構(gòu)型和立體選擇性與親核試劑之間的關(guān)系。通過計(jì)算研究進(jìn)一步佐證了控制實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容，闡明了烯丙基C-H鍵斷裂過程中經(jīng)歷的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和雙電子轉(zhuǎn)移發(fā)生協(xié)同作用的過程。

以吖內(nèi)酯1a和(E)-1,4-辛二烯2a作為模板底物優(yōu)化條件后，作者最終選用的最優(yōu)條件為：2 mol％的Pd(dba)₂,2 mol％的手性亞磷酰胺絡(luò)合物L5作為催化劑，110 mol％2,5-二甲基苯醌(2,5-DMBQ)作為氧化劑，甲苯為最優(yōu)溶劑，在25 ℃條件下反應(yīng)20 h，可以99%的收率和99%的對映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物(Table 1)。值得一提的是，若加入手性磷酸作為共催化劑，則不能得到目標(biāo)產(chǎn)物。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了1,4-戊二烯的底物范圍(Scheme 2)。伯烷基和仲烷基取代(3ab-3ae)、氯代烷基取代(3af)、含酯、酰胺、醇羥基和雜環(huán)芳基官能團(tuán)的烷基取代(3ag-3al)的1,4-戊二烯都能很好的適應(yīng)反應(yīng)條件，可以高收率和高選擇性得到支鏈二烯產(chǎn)物。芳基取代二烯可以反應(yīng)，但其支鏈產(chǎn)物對酸敏感，不能被分離出來。幸運(yùn)的是，該產(chǎn)物可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為α,α-二取代α-氨基酯(3am'-3aq')，并具有高產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性。緊接著，作者對吖內(nèi)酯進(jìn)行底物擴(kuò)展。吖內(nèi)酯C₂位苯基無論是對位取代還是間位取代(3ba-3ga)以及C₄位烷基取代(3ha-3ka)均能很好的適應(yīng)反應(yīng)條件，可以良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性得到支鏈二烯產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

海洋生物堿Lepadiformines因其多樣的生物學(xué)效應(yīng)受到研究人員的廣泛關(guān)注。作者選用1l和 2r 或2s作為初始原料，在最優(yōu)條件下進(jìn)行克級反應(yīng)，以優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性得到相應(yīng)的Z-構(gòu)型產(chǎn)物3lr和3ls。Z-構(gòu)型產(chǎn)物經(jīng)硼氫化物還原，然后進(jìn)行Dess-Martin氧化反應(yīng)得到相應(yīng)的醛4a和4b。緊接著，4a和4b經(jīng)歷Wittig烯化反應(yīng)原位形成的亞甲基三苯基膦，然后轉(zhuǎn)化為所需的末端烯烴5a和5b。Grubbs II催化5a和5b發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，得到環(huán)己-1,3-二烯6a和6b。Pd(OH)₂/C催化6a和6b脫掉O保護(hù)基Bn, 然后經(jīng)氫化鋁鋰還原得到7a和7b。Pd/C催化7a和7b脫掉N-對甲氧基芐基保護(hù)基，然后經(jīng)HCl水解去除縮酮保護(hù)基團(tuán)得到亞胺中間體，緊接著在Pd/CaCO₃催化作用下還原成8a和8b。8a和8b在甲磺酰氯和三乙胺作用下發(fā)生脫水環(huán)化反應(yīng)生成9a和9b，進(jìn)一步通過Rychnovsky’s 途徑最終得到天然產(chǎn)物Lepadiformines A和Lepadiformines B(Scheme 3)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者通過控制實(shí)驗(yàn)闡明了Z-構(gòu)型產(chǎn)物產(chǎn)生的原因以及Z/E-構(gòu)型和立體選擇性與親核試劑之間的關(guān)系。通過計(jì)算研究進(jìn)一步佐證了控制實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容，闡明了烯丙基C-H鍵斷裂過程中經(jīng)歷的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和雙電子轉(zhuǎn)移發(fā)生協(xié)同作用的過程。

小結(jié)：龔流柱團(tuán)隊(duì)報(bào)道了亞磷酰胺鈀催化1,4-二烯與吖內(nèi)酯的不對稱烯丙基C-H烷基化反應(yīng)，以優(yōu)良的收率和對映選擇性合成了熱力學(xué)不穩(wěn)定的Z-構(gòu)型二烯產(chǎn)物。該方法可進(jìn)一步用于海洋生物堿Lepadiformine的合成。同時(shí)，作者通過控制實(shí)驗(yàn)闡明了Z-構(gòu)型產(chǎn)物產(chǎn)生的原因以及Z/E-構(gòu)型和立體選擇性與親核試劑之間的關(guān)系。通過計(jì)算研究進(jìn)一步佐證了控制實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容，闡明了烯丙基C-H鍵斷裂過程中經(jīng)歷的質(zhì)子轉(zhuǎn)移和雙電子轉(zhuǎn)移發(fā)生協(xié)同作用的過程。

撰稿人：暖冬