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 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在有機化學領域，過渡金屬催化不對稱碳-碳鍵形成的方法一直處于重要地位。在眾多方法中，鈀催化不對稱烯丙基烷基化(Tsuji-Trost烯丙基化)反應用于構建C(sp³)-C(sp³)鍵的方法尤為突出(Scheme 1a)。在過去的幾十年里，鈀催化烯丙基C-H鍵功能化構建碳-碳和碳-雜原子鍵的這種策略已經得到了巨大的發(fā)展，但不對稱烯丙基烷基化反應的立體化學選擇性控制問題仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。手性亞磷酰胺配體能很好的滿足鈀催化不對稱烯丙基C-H鍵功能化反應時的需求。應用苯醌作為外源氧化劑，亞磷酰胺鈀活化1,4-二烯經歷烯丙基C-H鍵斷裂過程形成末端π-烯丙基-Pd中間體，緊接著發(fā)生π-σ-π異構化形成內部π-烯丙基-Pd中間體，最后親核試劑進攻該中間體生成具有三個區(qū)域選擇性位點的烯丙基化產物，每個位點均可表現(xiàn)出不同的Z/E-構型和立體選擇性。因此，同時控制區(qū)域選擇性，Z/E-構型和立體選擇性極具挑戰(zhàn)性。研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)域選擇性似乎取決于親核試劑的性質(Scheme 1b)。例如，吡唑-5-酮作為親核試劑與1,4-二烯發(fā)生不對稱烯丙基C-H鍵官能團化反應，生成支鏈二烯產物。相反，如果親核試劑是5-烷基噻唑-4(5H)-酮則會生成線性二烯產物，若將5-位烷基換成芳基，又會重新得到支鏈二烯產物?；谝陨媳尘把芯?，作者報道了1,4-二烯與吖內酯的不對稱烯丙基C-H烷基化反應，生成熱力學不穩(wěn)定的Z-構型支鏈二烯產物。該方法可進一步用于海洋生物堿Lepadiformine的合成。同時，作者通過控制實驗闡明了Z-構型產物產生的原因以及Z/E-構型和立體選擇性與親核試劑之間的關系。通過計算研究進一步佐證了控制實驗的內容，闡明了烯丙基C-H鍵斷裂過程中經歷的質子轉移和雙電子轉移發(fā)生協(xié)同作用的過程。

以吖內酯1a和(E)-1,4-辛二烯2a作為模板底物優(yōu)化條件后，作者最終選用的最優(yōu)條件為：2 mol％的Pd(dba)₂,2 mol％的手性亞磷酰胺絡合物L5作為催化劑，110 mol％2,5-二甲基苯醌(2,5-DMBQ)作為氧化劑，甲苯為最優(yōu)溶劑，在25 ℃條件下反應20 h，可以99%的收率和99%的對映選擇性得到目標產物(Table 1)。值得一提的是，若加入手性磷酸作為共催化劑，則不能得到目標產物。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應條件下，作者考察了1,4-戊二烯的底物范圍(Scheme 2)。伯烷基和仲烷基取代(3ab-3ae)、氯代烷基取代(3af)、含酯、酰胺、醇羥基和雜環(huán)芳基官能團的烷基取代(3ag-3al)的1,4-戊二烯都能很好的適應反應條件，可以高收率和高選擇性得到支鏈二烯產物。芳基取代二烯可以反應，但其支鏈產物對酸敏感，不能被分離出來。幸運的是，該產物可被進一步轉化為α,α-二取代α-氨基酯(3am'-3aq')，并具有高產率和優(yōu)異的立體選擇性。緊接著，作者對吖內酯進行底物擴展。吖內酯C₂位苯基無論是對位取代還是間位取代(3ba-3ga)以及C₄位烷基取代(3ha-3ka)均能很好的適應反應條件，可以良好的收率和優(yōu)秀的立體選擇性得到支鏈二烯產物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

海洋生物堿Lepadiformines因其多樣的生物學效應受到研究人員的廣泛關注。作者選用1l和 2r 或2s作為初始原料，在最優(yōu)條件下進行克級反應，以優(yōu)異的產率和對映選擇性得到相應的Z-構型產物3lr和3ls。Z-構型產物經硼氫化物還原，然后進行Dess-Martin氧化反應得到相應的醛4a和4b。緊接著，4a和4b經歷Wittig烯化反應原位形成的亞甲基三苯基膦，然后轉化為所需的末端烯烴5a和5b。Grubbs II催化5a和5b發(fā)生成環(huán)反應，得到環(huán)己-1,3-二烯6a和6b。Pd(OH)₂/C催化6a和6b脫掉O保護基Bn, 然后經氫化鋁鋰還原得到7a和7b。Pd/C催化7a和7b脫掉N-對甲氧基芐基保護基，然后經HCl水解去除縮酮保護基團得到亞胺中間體，緊接著在Pd/CaCO₃催化作用下還原成8a和8b。8a和8b在甲磺酰氯和三乙胺作用下發(fā)生脫水環(huán)化反應生成9a和9b，進一步通過Rychnovsky’s 途徑最終得到天然產物Lepadiformines A和Lepadiformines B(Scheme 3)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者通過控制實驗闡明了Z-構型產物產生的原因以及Z/E-構型和立體選擇性與親核試劑之間的關系。通過計算研究進一步佐證了控制實驗的內容，闡明了烯丙基C-H鍵斷裂過程中經歷的質子轉移和雙電子轉移發(fā)生協(xié)同作用的過程。

小結：龔流柱團隊報道了亞磷酰胺鈀催化1,4-二烯與吖內酯的不對稱烯丙基C-H烷基化反應，以優(yōu)良的收率和對映選擇性合成了熱力學不穩(wěn)定的Z-構型二烯產物。該方法可進一步用于海洋生物堿Lepadiformine的合成。同時，作者通過控制實驗闡明了Z-構型產物產生的原因以及Z/E-構型和立體選擇性與親核試劑之間的關系。通過計算研究進一步佐證了控制實驗的內容，闡明了烯丙基C-H鍵斷裂過程中經歷的質子轉移和雙電子轉移發(fā)生協(xié)同作用的過程。

撰稿人：暖冬