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單分子親核取代(S_N1)和雙分子親核取代(S_N2)都是成熟的教科書化學(xué)(Fig. 1A)，然而關(guān)于三級親電試劑的不對稱親核取代的報(bào)道卻屈指可數(shù)。Sun課題組報(bào)道的是氧穩(wěn)定化的正離子加成，而Jacobsen課題組發(fā)展了無雜原子穩(wěn)定化的碳正離子不對稱烯丙基化反應(yīng)(Fig. 1B)。S_N2反應(yīng)與S_N1反應(yīng)相比，更多被應(yīng)用于動力學(xué)拆分。Fu通過單電子轉(zhuǎn)移引發(fā)的自由基S_RN1反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)了消旋的三級烷基氯和胺進(jìn)的不對稱交叉偶聯(lián)(Fig. 1B)。

Fig. 1. 親核取代反應(yīng)（A）親核取代S_N1，S_N2和S_RN1（B）三級碳親電試劑的對映親核取代（C）本文工作：Pentanidium催化親鹵親電對映性取代 圖片來源： Science

與人們認(rèn)識的S_N2機(jī)理不同，另一種取代途徑S_N2X是親核試劑(Nu)進(jìn)攻離去基團(tuán)，和鹵原子X相互作用，產(chǎn)生碳負(fù)離子和新的親電中間體(Nu–X)，然后碳負(fù)離子取代Nu–X的X生成取代產(chǎn)物。S_N2X反應(yīng)往往發(fā)生在親核試劑進(jìn)攻Sp³碳中心受阻后，更傾向于進(jìn)攻鹵原子，因此可用于合成擁擠的三級和四級碳中心。

近日，來自南洋理工大學(xué)的Choon-Hong Tan課題組和新加坡設(shè)計(jì)大學(xué)的Richmond Lee課題組合作報(bào)道了在手性陽離子“盤扭五氮胍鹽（Pentanidium）”催化劑控制下硫代羧酸鹽（或疊氮化物）取代活化的三級溴代烷，生成具有高對映選擇性的取代產(chǎn)物(DOI: 10.1126/science.aau7797)。通過實(shí)驗(yàn)和計(jì)算化學(xué)研究，證明了此反應(yīng)是通過S_N2X機(jī)理實(shí)現(xiàn)。

作者選擇被活化的三級溴代烷1a作為模板底物，進(jìn)行了條件篩選。測試了在5 %的“盤扭五氮胍鹽（Pentanidium）”催化下一系列硫代羧酸鹽的取代反應(yīng)(Fig. 2A)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)2b和PN4組合時反應(yīng)效果最佳。然后作者篩選了不同底物類型(Fig. 2B)，苯基、噻吩基和呋喃基硫代羧酸鹽均有良好的反應(yīng)性；一級和二級的烷基取代底物反應(yīng)情況良好(3d到3h)；烯丙基和炔丙基在此反應(yīng)中也有較好兼容性(3i到3k，3l)；對于芐基取代基，不論吸電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)都有較好的產(chǎn)率和ee值(3m到3q) ；對多種芐基和萘甲基底物也有較好反應(yīng)性(5a到5h)；但對于呋喃甲基和噻吩甲基的取代底物，雖然產(chǎn)率受影響不大，其ee值卻有明顯下降(5i 和 5j)。

然后作者研究了其他親核試劑的反應(yīng)性。有機(jī)疊氮化合物是有機(jī)合成中的重要砌塊，然而合成手性三級有機(jī)疊氮化合物的方法屈指可數(shù)，且均是從高光學(xué)純的三級鹵代烷出發(fā)。作者發(fā)現(xiàn)使用前文的催化體系在-40 °C的低溫條件下，在飽和碳酸鈉和二異丙基醚混合溶液中，通過3~4天反應(yīng)，3 mol %的PN5可將6a和兩當(dāng)量NaN₃緩慢催化轉(zhuǎn)化為三級疊氮有機(jī)化合物，產(chǎn)率為86%， ee值為94% (Fig. 2C) 。作者推測此該反應(yīng)活性較低的主要原因可能是疊氮化鈉在-40 °C下的溶解度問題。作者拓展了底物范圍，發(fā)現(xiàn)烷基、苯乙基底物以及含有烯基和炔基的底物反應(yīng)產(chǎn)率較高(7b到7c，7h到7j和7m)，含有大位阻的取代基的底物產(chǎn)率和ee值稍受影響，會產(chǎn)生質(zhì)子化副產(chǎn)物(7d到7g) 。將環(huán)丙烷和戊烯基取代底物作為自由基探針，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物均為常規(guī)產(chǎn)物，并無開環(huán)和關(guān)環(huán)產(chǎn)物(7e和7i)，說明此反應(yīng)不大可能是自由基機(jī)理反應(yīng)。底物中的羥基不能兼容，但當(dāng)使用TBS或乙?；Ｗo(hù)后，產(chǎn)率和ee值無明顯變化。

Fig. 2. (A)優(yōu)化反應(yīng)條件(B)硫代羧酸鹽對映性取代三級溴代烷(C)疊氮化物對映性取代三級溴代烷  圖片來源： Science

然后作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，基于(Fig.2C;7e和7i)的反應(yīng)情況和自由基捕捉劑的捕捉試驗(yàn)，作者認(rèn)為自由基機(jī)理可以排除(Fig. S1) 。然后分別給體系加入質(zhì)子源試劑(MeOH, H₂O和PhOH)和氫源試劑(1,4-環(huán)己二烯,芴, 氧雜蒽和Et₃SiH)，發(fā)現(xiàn)氫源試劑并不能影響反應(yīng)，而質(zhì)子源試劑可以促進(jìn)反應(yīng)向質(zhì)子化產(chǎn)物1a-H方向進(jìn)行。作者推測如果1a-H產(chǎn)生于碳負(fù)離子的質(zhì)子化，那么則可以觀察到此碳負(fù)離子的取代基效應(yīng)。通過對不同取代基的研究得到了一條斜率為+2.57的線性相關(guān)曲線，說明吸電子基團(tuán)對聚集在決速步驟的負(fù)離子有穩(wěn)定化作用(Fig. 3B)。作者設(shè)計(jì)了碳負(fù)離子交換的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證提出的碳負(fù)離子中間體，將混合的三級溴烷1l和1m-H在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，得到混合的產(chǎn)物3n (產(chǎn)率53%,ee值86%)和3o (產(chǎn)率45%, ee值77%) (Fig. 3C)，說明部分來自1l的碳負(fù)離子從1m-H攫氫，生成相應(yīng)的碳負(fù)離子，兩種碳負(fù)離子均參與了不對稱偶聯(lián)反應(yīng)并生成最終的產(chǎn)物3n和3o。

此時，作者有足夠的證據(jù)認(rèn)為該反應(yīng)是S_N2X機(jī)理。S_N2X機(jī)理的關(guān)鍵特征是親核試劑(Nu)進(jìn)攻鹵原子(X)形成新親電中間體(Nu–X)。為了證明此過程，作者合成出假設(shè)的中間體8a，在PN4催化下與來自1a-H碳負(fù)離子1a-A進(jìn)行反應(yīng)(Fig. 3D)，得到了1a(產(chǎn)率12%, ee值0%)和3a(產(chǎn)率66%, ee值82%;與Fig. 2B的3a對比)；同樣，利用類似反應(yīng)也對疊氮反應(yīng)進(jìn)行了測試，得到了類似的結(jié)果，說明8a和BrN₃都是存在的反應(yīng)中間體。反應(yīng)中偶聯(lián)產(chǎn)物3a和7a均有較高的ee值，而得到的原料三級溴代烷無光學(xué)活性，說明本反應(yīng)手性的引入并非在鹵原子的攫取步驟。作者又將（用手性制備柱分離得到）兩種不同手性的三級溴烷1i進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件測試(Fig. 3E)，發(fā)現(xiàn)從兩種不同手性的原料得到相同的產(chǎn)物(+)-3k (ee值87%)，且回收的原料1i為消旋狀態(tài)，證明了8a和BrN₃產(chǎn)生于S_N2X機(jī)理，且為兩可親電試劑。碳溴鍵斷裂步驟可逆(Fig.3F)也解釋了手性原料的消旋化。作者也做了對疊氮反應(yīng)類似的研究(Fig. S2)。

Fig. 3. 機(jī)理研究(A)氫源試劑和質(zhì)子源試劑的影響(B)關(guān)于3m到3q的Hammett方程研究 (C)碳正離子交換實(shí)驗(yàn)(D) S_N2X反應(yīng)中間體8a和BrN₃的研究(E)光學(xué)純的三級溴代烷的反應(yīng)情況(F)推測的S_N2X反應(yīng)機(jī)理和副反應(yīng)  圖片來源： Science

最后作者進(jìn)行了計(jì)算化學(xué)研究。研究發(fā)現(xiàn)S_N2機(jī)理需要通過真實(shí)加成反應(yīng)，其過渡態(tài)TS-A能量較高。至于S_N2X 機(jī)理，通過分子間鹵鍵形成int-B中間體，Br擁有被吸電子的氰基和酯基增強(qiáng)的σ-hole。計(jì)算得到int-B的硫-溴鍵長度是3.04 ?，恰好符合鹵鍵的長度，1b中的碳溴鍵被拉長到2.00 ? (Fig. 4)，然后被切斷，符合試驗(yàn)事實(shí)。

從int-B最容易實(shí)現(xiàn)的動力學(xué)步驟是硫代羧酸鹽通過TS-B逐步攫Br，在自發(fā)生成S-Br鍵以及碳溴鍵斷裂后，得到由鹵鍵穩(wěn)定的int-C。亞砜基溴從催化劑解離，留下催化劑和烯醇形成的離子對（cat-enolate）。前文解釋過碳溴鍵的可逆斷裂不具有對映選擇性的，說明是生成手性產(chǎn)物的重要中間體int-D的方向性和催化劑對底物的束縛作用。隨后通過TS-D，經(jīng)過形成碳硫鍵,最后催化劑同產(chǎn)物解離，完成催化循環(huán)。圖中活化能壘TS-B和TS-D 幾乎等能，與亞砜基溴是個兩可親電試劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致。

Fig. 4. DFT計(jì)算。通過DFT計(jì)算的S_N2和S_N2X機(jī)理的中間體和過渡態(tài)的自由能。球棒模型為幾何優(yōu)化的int-B和int-C的結(jié)構(gòu)，且描述了關(guān)鍵原子間距  圖片來源： Science

結(jié)論：鹵鍵在超分子化學(xué)和晶體工程中已經(jīng)得到長足發(fā)展，但在有機(jī)合成和催化中仍舊處于未開發(fā)狀態(tài)。本文研究以鹵鍵的作用為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了用常規(guī)手段難以實(shí)現(xiàn)的三級鹵代烷的不對稱親核取代，是親核取代反應(yīng)發(fā)展史上的一塊重要拼圖，也為鹵鍵在有機(jī)催化和催化中的應(yīng)用打開了大門。

撰稿人：暗夜卡賓