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烯烴的加氫及后續(xù)氧化是廣泛應(yīng)用的有機(jī)合成方法。通過氧化衍生的硼酸鹽2通常不穩(wěn)定，難以分離（Scheme 1A）。由于硼烷與醇的反應(yīng)快速而不干擾其它官能團(tuán)，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所洪然課題組設(shè)想利用硼酸鹽2中硼烷基團(tuán)的不穩(wěn)定性，將其作為保護(hù)基用于合成中，（Scheme 1B），其挑戰(zhàn)在于硼酸鹽2與化學(xué)轉(zhuǎn)化的相容性。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Lasonolide A (4)，是由McConnell及其同事從加勒比海海綿Frocepia sp.中分離并鑒定的聚酮類海洋天然產(chǎn)物（Scheme 2 A），具有良好的抗胰腺癌作用。其生物學(xué)特征及其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)引起了有機(jī)合成化學(xué)家們的興趣，近日，洪然研究員課題組在Angew. Chem. Int. Ed.報道了Lasonolide A的匯聚式不對稱合成。

Lasonolide A的合成策略（Scheme 2）：

Lasonolide A (4)的合成涉及兩個關(guān)鍵的四氫吡喃片段（5和6）與二砜7通過雙重Julia烯化以及大環(huán)內(nèi)酯化實現(xiàn)連接，剩余的雙鍵通過Wittig-型反應(yīng)引入。四氫吡喃A環(huán)和B環(huán)通過基于迭代硼氫化/烯丙基化和硼氫化/氧化的對映選擇性方法引入。其中，外消旋α-丙二醇經(jīng)酶動力學(xué)拆分得到的兩種對映體分別轉(zhuǎn)化為兩個單獨的片段10和11用于合成高級中間體8和9。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具體的合成路線：

在B環(huán)C11位引入羥基的關(guān)鍵在于三取代烯烴的立體選擇性硼氫化（Scheme 3）。α-乙酰基丙二烯衍生物(S)-11不利于硼氫化，易發(fā)生1,4-消除產(chǎn)生二烯副產(chǎn)物。作者發(fā)現(xiàn)用TBAOH/H₂O₂溶液可以將(S)-11轉(zhuǎn)化為Z-烯烴二醇12（ee>99%）。為了在C11位引入仲醇，作者首先嘗試硼氫化/氧化卻得到了復(fù)雜混合物。這可能是由于硼上的大位阻基團(tuán)，使得烷基硼與二醇底物螯合得到剛性構(gòu)象阻礙了立體選擇性硼氫化。因此，作者首先將9-BBN與12的伯羥基反應(yīng)，然后加入過量的IpcBH₂以促進(jìn)硼氫化/氧化，可以73%的收率和良好的非對映選擇性（dr 6.4/1）得到順式,順式-三醇9。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到三醇9后，經(jīng)縮酮保護(hù)、TBAF脫硅保護(hù)、氧化成醛后進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到共軛酯14，然后通過脫保護(hù)和氧雜-Michael環(huán)化（6-exo）級聯(lián)過程產(chǎn)生順式-四氫吡喃6，再通過“一鍋法”氧化/烯化在C12位進(jìn)行碳鏈延長。氧化后與化合物15烯化得到三取代的cis-共軛酯16，經(jīng)TBS保護(hù)和DIBAL-H還原得到的醛18，不經(jīng)純化直接進(jìn)行HWE反應(yīng)、水解后得到酸20，其三個C=C雙鍵的立體化學(xué)通過X射線衍射分析確證，再經(jīng)Dess-Martin氧化形成Z-烯酮酸21。

接著，作者通過Michael加成完成了對于A環(huán)的構(gòu)建（Scheme 4）。作者將丙二烯(R)-10與醛22在Sia₂BH作用下進(jìn)行加成得到反式,反式-二醇23，再丙酮叉保護(hù)二醇得到化合物24，其經(jīng)“一鍋法”進(jìn)行氧化、Henry反應(yīng)和消除得到硝基烯烴25。然后，用PTSA處理化合物25發(fā)生脫保護(hù)、氧雜-Michael加成、Nef反應(yīng)和縮醛化級聯(lián)反應(yīng)并以高產(chǎn)率以及高區(qū)域和立體選擇性得到26，為獲得多中心四氫吡喃（A環(huán)）提供了有效的解決方案。接下來，將26進(jìn)行臭氧裂解、還原和保護(hù)后得到硅醚27后，考慮脫芐基以引入側(cè)鏈。作者設(shè)計了脫芐基化的無過渡金屬條件，當(dāng)用9-BBN保護(hù)C21-OH時，鋰-萘體系有效；當(dāng)C21-OH裸露時，發(fā)生TBS遷移導(dǎo)致產(chǎn)率降低，并通過X射線衍射確證了遷移產(chǎn)物5a的結(jié)構(gòu)，也證實了A環(huán)中C19-C23的立體化學(xué)。將5中伯醇選擇性氧化后與28進(jìn)行Wittig烯化得到Z-29（Z/E>20/1），然后經(jīng)保護(hù)基操作產(chǎn)生的醛30與二砜7進(jìn)行Julia烯化得到相應(yīng)的砜31（E/Z>20/1），引入C17/C18雙鍵。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在直接用游離二烯酸21進(jìn)行Julia烯化（Scheme 5）失敗后，作者選擇對羧基進(jìn)行保護(hù)。初步機(jī)理研究表明，酸酐21與9-BBN絡(luò)合后，在¹¹B NMR譜中顯示出兩個新信號（21a和21b）（32.8和19.7 ppm），并且在室溫下穩(wěn)定。在-75 ℃下，向上述絡(luò)合物中加入砜31和LiHMDS進(jìn)行Julia烯化，酸處理后得到酸 32的E-異構(gòu)體。最后，通過Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化和脫保護(hù)以58%的收率得到(-)-lasonolide A（4，35.8 mg），其光譜數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)以及其他合成研究中報道的數(shù)據(jù)一致。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結(jié)：洪然研究員課題組采用砌塊化策略，以最長線性步驟15步和12％的總收率（以rac-10計）完成了lasonolide A的匯聚式不對稱全合成。其合成亮點包括：開發(fā)了一種對映體聚合方法用于獲取兩對含多個手性中心的四氫吡喃片段；利用迭代硼氫化/氧化將丙二烯轉(zhuǎn)化為B環(huán)的手性中心；通過級聯(lián)過程構(gòu)建A環(huán)，并為衍生化提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。此外，亞穩(wěn)硼酸鹽和硼烷配合物作為隱形保護(hù)基促進(jìn)了丙二烯和烯烴的關(guān)鍵立體選擇性硼氫化、脫芐基化和Julia烯化，減少了保護(hù)基操作。通過建立四氫吡喃立體異構(gòu)體的策略，還可以組裝更多的大環(huán)內(nèi)酯類似物，在藥物研發(fā)中具有重要意義。

撰稿人：爽爽的朝陽