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Figure 1：幾種Nodulisporic acid及其逆合成分析（來源:JACS）

Nodulisporic acid C（3）逆合成分析中關鍵的轉(zhuǎn)化包括后期吲哚核心的構建以形成C14-C15和N1-C2鍵以及兩個多環(huán)化反應以形成萜骨架和茚并吡喃結構。作者設想通過由化學選擇性氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）引發(fā)的自由基交叉串聯(lián)反應構建十氫萘片段中C4-C9和C8-C7鍵以及金催化的環(huán)異構化構建二氫吡喃片段中C18-C23和O21-C22鍵。

合成路線始于銅催化烷基溴化鎂5與市售環(huán)戊烯酮4的不對稱共軛加成（Scheme 1）。經(jīng)廣泛的條件篩選發(fā)現(xiàn)JosiPhos衍生物SLJ015-1可作為合適的配體，并以極好的產(chǎn)率和良好的ee值形成烯醇硅醚6。戊炔醇衍生物7與烯醇硅醚6在溴化銦(III)作用下發(fā)生烯基化，經(jīng)酸后處理得到產(chǎn)物8。將環(huán)戊酮8轉(zhuǎn)化為受保護的氰醇，其經(jīng)歷Sharpless烯丙基氧化和隨后所得二醇的雙重氧化形成二醛9。中間體9在鐵介導的HAT條件下以高度非對映選擇性的形成反式十氫萘片段，隨后經(jīng)后處理直接獲得目標三環(huán)產(chǎn)物11（J. Am. Chem.Soc. 2015, 137, 15410–15413）。值得注意的是， C2位取代基的存在是獲得高非對映控制的關鍵。醇11經(jīng)PivOH保護形成相應的新戊酸酯，其與膦酸酯12通過Horner-Wadsworth-Emmons烯化反應得到酮13。

Scheme 1：萜骨架的構建（來源:JACS）

得到nodulisporic acid C中十氫萘片段后，作者接著構建目標天然產(chǎn)物的茚并吡喃片段（Scheme 2）。合成從三步生成芳烴17開始，其中包括市售苯胺16的碘化，中間體碘化物的甲?；退梅紵N的硝化。接著，在催化量的氨基醇19存在下，醛17與二有機鋅18進行加成并高效得到具有高對映選擇性的芐醇20。二溴20與炔烴21發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)，中間體二醇經(jīng)保護得到環(huán)異構化前體22。隨后，作者利用催化量的金(I)絡合物處理烯炔22以高收率和高立體選擇性形成二氫吡喃23。該過程可能涉及起初異丁烯片段對炔烴-金絡合物的親核攻擊，隨后羥基側鏈捕獲所得的叔碳陽離子。作者在反應體系中觀察到的聯(lián)烯26，它可能是經(jīng)烯基-金中間體的消除形成，這進一步支持了上述推測。與二氫吡喃28相比，產(chǎn)物23和27為單一的非對映異構體，這也證實了C26位的取代基對于在反應過程中獲得高水平的立體控制是至關重要的。作者推測芐醚和鄰位取代基之間的烯丙基張力在初始環(huán)化的過渡狀態(tài)中迫使硅基向反應中心旋轉(zhuǎn)，這使產(chǎn)物23和27的非立體選擇性顯著增強。隨后，溴化物23與錫烷24經(jīng)Stille偶聯(lián)以良好的收率得到氯代芳烴25。

Scheme 2：茚并吡喃片段的合成（來源:JACS）

經(jīng)過大量實驗，作者發(fā)現(xiàn)酮13的三烷基錫烯醇化物能與氯代芳烴25進行鈀催化的芳基化反應，其中以基于RuPhos的鈀預催化劑效果最佳，并以非對映選擇性的方式形成芳酮30（Scheme 3）。接著，在乙酸存在下用鋅處理芳基化產(chǎn)物30高效地構建了吲哚核心，最后經(jīng)脫硅基保護和二酯的水解實現(xiàn)了nodulisporic acid C的不對稱全合成。

Scheme 3：nodulisporic acid C的不對稱全合成（來源:JACS）

總結：Sergey V. Pronin教授課題組以高度匯聚的方式經(jīng)12步實現(xiàn)了(-)-nodulisporic acid C的對映選擇性全合成。作者利用兩個多環(huán)化反應快速構建十氫萘和茚并吡喃骨架和酮芳基化方法將兩個復雜片段聯(lián)合，這使得整個合成路線十分簡潔。