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湯平平課題組曾用銀催化實現(xiàn)了芐位C-H活化合成芳烴的二氟甲基化，該反應被證明經(jīng)過了芐基自由基中間體過程。受這一結(jié)果啟發(fā)，本文作者試圖嘗試使用新型三氟甲氧基化試劑（TFMS）來實現(xiàn)芐位C-H鍵的直接三氟甲氧基化。如Table1所示，本文作者首先使用4-甲基-1,1’-二苯（1a）與TFMS（2）為模型底物來優(yōu)化反應條件。通過催化劑篩選發(fā)現(xiàn)AgOTf是最好的催化劑，使用該催化劑可以以67%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物3a，而不加銀鹽則無目標產(chǎn)物生成（entries 1 to 6）。

此外，配體對該反應的進行也非常關(guān)鍵，1,10-鄰二氮雜菲-5,6-二酮做配體的產(chǎn)率最高，而不加配體的條件下產(chǎn)率僅有12%（entries7 to 9）。同時，本文作者還篩選了不同的氧化劑，發(fā)現(xiàn)最佳氧化劑為K₂S₂O₈。使用Na₂S₂O₈、選擇性F試劑、PhI(OAc)₂替代K₂S₂O₈會使產(chǎn)率降低（entries10 to 12），不加氧化劑則沒有產(chǎn)物生成（entry 13）。隨后，本文作者還對AgOTf的使用量進行了篩選。將AgOTf提升至0.5當量，產(chǎn)率可達76%，化學計量的AgOTf可以讓產(chǎn)率達到80%（entry 14, 15）。但是，因為該反應對底物的電子性質(zhì)非常敏感，在1個當量的AgOTf條件下產(chǎn)率并不總是高于0.3當量AgOTf條件的產(chǎn)率，因此，本文作者使用了0.3當量的AgOTf進行后續(xù)研究。

接下來，本文作者進行了Scheme 1所示的底物擴充。不同甲基取代的芳烴（包括具有吸電子、給電子取代的芳烴）均適用于該反應，可以以28%-81%的產(chǎn)率得到相應的三氟甲氧基化產(chǎn)物。但隨芳烴上取代基的電負性不同，反應條件要隨之調(diào)整。例如，具有吸電子取代的底物（1i to 1n），化學計量的AgF₂做銀鹽最佳。F、Cl、Br、醚、酯、酮、氰基以及磺酰胺基在該條件下均耐受。但羥基、氨基和羧基等具有自由氫的底物不耐受，得不到目標產(chǎn)物。當使用甲苯作為底物，產(chǎn)率僅有28%（2g）。雜環(huán)底物（1s和1t）同樣可以反應。

除了甲基，本文作者發(fā)現(xiàn)亞甲基(1dd to 1ff)在該條件下同樣可以進行三氟甲氧基化(3ddto 3ff，產(chǎn)率分別是45%，58%)。隨后，本文作者使用1o及1p作為原料來探索此三氟甲氧基化反應的選擇性。對于底物1o，三氟甲基化主要發(fā)生在一級芐位（而非三級芐位）。而使用1p作為底物，一級芐位及二級芐位均會發(fā)生三氟甲氧基化，比例為4:5。這一結(jié)果證明此三氟甲基化反應活性二級芐位C-H>一級芐位C-H>三級芐位C-H。值得一提的是，更為復雜的底物在此條件下也可成功實現(xiàn)三氟甲氧基化（3gg和3hh），并且，使用該條件可以在產(chǎn)率基本保持的情況下實現(xiàn)克級規(guī)模合成。例如，產(chǎn)物3e就可以以70%的分離產(chǎn)率克級制備，這充分顯示了該方法的可擴展性。

受以上結(jié)果激勵，本文作者繼而關(guān)注芐位C-H的雙三氟甲氧基化。意外的，當使用F-TEDA-OTf作為氧化劑，得到的主產(chǎn)物是α-氟代苯三氟甲基醚4，而未生成雙三氟甲氧基化產(chǎn)物。這種同時在一個位置上引入氟原子和三氟甲氧基的方法鮮有報道。目前為止，未有通過C-H活化活化來實現(xiàn)這類轉(zhuǎn)化的相關(guān)報道，因此，本文作者進而對該反應做了進一步探索。

使用優(yōu)化后的反應條件（40 mol%AgOTf, 10 mol%配體，4當量的TFMS，3當量的F-TEDA-OTf，4當量的CsF，DCM，40 ℃，15 h），產(chǎn)物4b的產(chǎn)率可以達到68%。其他供電子取代的甲苯在此條件下也可以得到相應的F、三氟甲氧基同時取代的產(chǎn)物（Scheme2）。但具有吸電子和電中性的取代基的甲苯作為原料不能發(fā)生該類反應，可回收到80%以上的原料。值得指出的是，該反應所得到的產(chǎn)物4很容易在硅膠柱或者氧化鋁柱純化的時候分解產(chǎn)生相應的醛。

接著，作者進行了機理研究。首先，使用化合物1a及其氘代類似物1a’在標準條件下進行動力學同位素效應（KIE）試驗。通過¹⁹F NMR分析發(fā)現(xiàn)，平行試驗的kH/kD值為1.4，這說明C-H鍵的斷裂在該反應中并不是決速步。其次，當該反應加入1當量的自由基抑制劑——二丁基羥基甲苯（BHT）或1,1-二苯乙烯，則三氟甲氧基化反應不能進行。而且，當使用底物5作為自由基探針，會得到開環(huán)產(chǎn)物6（scheme 3a）。這說明該反應體系存在游離自由基。最后，通過Scheme 3b反應證明該反應是通過先先三氟甲氧基化然后進行F代反應。此外，通過¹⁹F核磁譜也觀察到了該反應會生成二三氟甲基化中間體，但該類化合物在此反應條件下不穩(wěn)定，會分解生成相應的醛。

通過機理證明及DFT計算，本文作者提出了scheme 3c所示反應機理。首先，AgOTf在原位經(jīng)F離子交換得到Ag（I）F，隨后在氧化劑作用下氧化生成Ag（II）F₂。然后，Ag（II）F₂與TFMS作用生成FAg（II）OCF₃，該化合物可氧化芐位C-H鍵產(chǎn)生芐基自由基II。最后，芐基自由基II與FAg（II）OCF₃反應生成目標產(chǎn)物（path B）。此外，DFT計算還發(fā)現(xiàn)芐基自由基II可以被FAg（II）OCF₃氧化產(chǎn)生芐基碳正離子III（path A），該碳正離子也可被OCF₃離子捕獲得到目標產(chǎn)物。

總結(jié)：湯平平教授課題組首次報道了一種銀催化的芐位C-H三氟甲氧基化反應。該反應使用TFMS作為三氟甲氧基化試劑，官能團的耐受性廣且適合克級規(guī)模合成。并且，本文還首次報道了芐位的同時三氟甲基化和F代反應，具有較高的創(chuàng)新性。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.201807144