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Scripps研究所的Phil S. Baran教授是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域眾人皆知的超級(jí)大咖，在復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成和有機(jī)方法學(xué)的發(fā)展方面都頗有建樹(shù)，發(fā)表高水平文章也是易如反掌，近期又被評(píng)為了美國(guó)國(guó)家科學(xué)院的院士。今天我們要介紹的是他在近期發(fā)表的一篇JACS，報(bào)道他們課題組在碳?xì)滏I電化學(xué)氧化方面的新突破，不同于去年的那篇烯丙位電化學(xué)氧化的Nature，這次是利用氧化還原媒介-quinuclidine（奎寧環(huán)，也叫喹核堿），在碳和鎳電極下選擇性地實(shí)現(xiàn)了未活化的碳?xì)滏I——亞甲基和次甲基的官能團(tuán)化，該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，環(huán)保清潔，底物適用性好，且可以實(shí)現(xiàn)50克規(guī)模的制備，文章DOI: 10.1021/jacs.7b03539。

和傳統(tǒng)的化學(xué)氧化體系相比，電化學(xué)氧化體系有如下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：1）電化學(xué)氧化體系避免了有毒、昂貴的化學(xué)氧化劑的使用，使得碳?xì)滏I官能化反應(yīng)更為經(jīng)濟(jì)、綠色；2）由于電流強(qiáng)度、電壓的可控性，該體系還可能給出更好的化學(xué)選擇性；3）利用電化學(xué)所特有的循環(huán)伏安法（CV）等手段，可以有效的跟蹤金屬物種的價(jià)態(tài)變化。在追求綠色化學(xué)的今天，電化學(xué)氧化以及電化學(xué)體系都是重要的前沿研究方向。今年，化學(xué)加還解讀過(guò)上海有機(jī)所梅天勝研究員在電化學(xué)氧化領(lǐng)域的JACS。

和活化的烯丙位碳?xì)滏I氧化相比，對(duì)于有機(jī)化學(xué)中更常見(jiàn)的未活化的亞甲基和次甲基，其氧化還原電位較高，通常大于3.0 V, 這就存在官能團(tuán)耐受性以及溶劑兼容性的問(wèn)題（如圖1A所示，常見(jiàn)的溶劑及常見(jiàn)的官能團(tuán)氧化還原電位都小于2.5 V），無(wú)疑增加了碳?xì)滏I電化學(xué)氧化的挑戰(zhàn)。雖然可以通過(guò)加入強(qiáng)氧化劑或者其它金屬添加劑來(lái)調(diào)節(jié)，但存在試劑制備困難、成本高、毒性大等問(wèn)題。

圖 1 A）碳?xì)滏I電化學(xué)氧化的挑戰(zhàn)；B) 反應(yīng)條件的篩選；C) 各種媒介的循環(huán)伏安圖

這時(shí)候就需要引入氧化還原媒介，氧化還原媒介先在陽(yáng)極氧化得到活性物種，進(jìn)而通過(guò)電子轉(zhuǎn)移促進(jìn)底物的氧化，如果選用富電子的氧化還原媒介分子，那陽(yáng)極的氧化可以在較低的電位下進(jìn)行，使得化學(xué)選擇性地氧化未活化的碳?xì)滏I成為了可能。

如圖1B 所示，作者以香紫蘇內(nèi)酯sclareolide為底物對(duì)其中左邊六元環(huán)上C2、C3位進(jìn)行碳?xì)滏I氧化，通過(guò)對(duì)氧化還原媒介、添加劑以及電極等篩選，作者發(fā)現(xiàn)，選用奎寧環(huán) (A)作為氧化還原媒介要優(yōu)于其它媒介,而且分兩批加入效果會(huì)更好。Et4N·ClO4 和 Me4N·BF4 （entry 8）作為添加劑效果差不多，但選用后者會(huì)更加安全且成本降低。六氟異丙醇HFIP作為添加劑非常重要，換用其它酸作添加劑效果都不好，反應(yīng)產(chǎn)率降低（entry 9, 10, 11）。以網(wǎng)狀玻璃碳Reticulated vitreous carbon (RVC) 作陽(yáng)極，作者還對(duì)陰極電極進(jìn)行了篩選，銅，鋁等都沒(méi)有鎳電極效果好（entry 14, 15），增大電流強(qiáng)度反而使產(chǎn)率降低，因此電流就選用恒定電流 5 mA。

從圖1 C的循環(huán)伏安圖可以看出，當(dāng)加入奎寧環(huán)A和六氟異丙醇HFIP時(shí)，反應(yīng)的循環(huán)伏安曲線改變明顯，最高電勢(shì)明顯降低（綠色曲線）。

圖 2 底物的擴(kuò)展

有了最佳反應(yīng)條件，接下來(lái)作者對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，如圖2所示，對(duì)于未活化的亞甲基和次甲基上的碳?xì)滏I都能以中等到良好的收率發(fā)生電化學(xué)氧化，分別得到羰基或者羥基（19, 20, 21），底物中酯基、硅基、游離的羥基、胺基、酰胺、內(nèi)酯等都可以兼容，化合物14由單晶確定了其結(jié)構(gòu)。而對(duì)于活化的亞甲基碳?xì)滏I，如芐位、醚的α-位、烯丙位等可以良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氧化產(chǎn)物，且產(chǎn)率比之前體系的高。

圖 3 50克規(guī)模的制備及其應(yīng)用

如圖3所示，作者還嘗試了該反應(yīng)的大規(guī)模制備，從50克的香紫蘇內(nèi)酯出發(fā)，能以47%的收率得到2-位氧化為酮羰基的產(chǎn)物2，從化合物2出發(fā)，堿性條件下打開(kāi)內(nèi)酯并TMS保護(hù)三級(jí)羥基，接著形成活性酯得到化合物22，鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到23，最后硝酸鈰銨氧化并脫保護(hù)得到(+)-2-oxo-yahazunone。

作者也對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，奎寧環(huán)在陽(yáng)極發(fā)生氧化失去一個(gè)電子得到陽(yáng)離子自由基，和香紫蘇內(nèi)酯反應(yīng)得到碳自由基和奎寧環(huán)正離子，奎寧環(huán)正離子接著在HFIP存在下，在陰極得到電子再生奎寧環(huán)進(jìn)入新的循環(huán)，同時(shí)還產(chǎn)生了氫氣。而碳自由基和氧氣反應(yīng)得到過(guò)氧自由基，再經(jīng)幾步轉(zhuǎn)化就得到了碳?xì)滏I氧化產(chǎn)物。

總結(jié)

Baran課題組又發(fā)展了新的電化學(xué)氧化體系，利用簡(jiǎn)單的氧化還原媒介-奎寧環(huán)，在RVC碳陽(yáng)極和鎳電極下選擇性地實(shí)現(xiàn)了亞甲基和次甲基的氧化，該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，環(huán)保清潔，且底物適用性好，還可以實(shí)現(xiàn)香紫蘇內(nèi)酯50克規(guī)模的氧化，在化學(xué)合成中具有重要意義。