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大豆胞囊線蟲是危害大豆種植業(yè)的重大病害，在主要大豆生產(chǎn)國每年造成數(shù)十億美元的經(jīng)濟(jì)損失。該寄生蟲的蟲卵具有獨(dú)特的滯育與保護(hù)機(jī)制，可在土壤中休眠長達(dá)十年以上，現(xiàn)有農(nóng)藥無法有效殺滅。當(dāng)蟲卵感知到大豆根系分泌的天然信號分子 glycinoeclepin A 時（圖1），即會啟動孵化過程，幼蟲隨即侵入大豆根部細(xì)胞完成寄生。因此，glycinoeclepin A 兼具雙重價值：作為潛在的“孵化誘導(dǎo)型”農(nóng)藥，可誘使蟲卵在無宿主條件下孵化致死（“自殺式孵化”）；同時，它也是研究該生物過程的理想分子探針。然而，該分子天然來源匱乏（需從1噸干豆根中分離僅得1.7 mg），且歷史最短合成路線長達(dá)25步，難以滿足后續(xù)研究所需的大量物料供給。 

圖1. Glycinoeclepin A?C的結(jié)構(gòu)。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

近期，西湖大學(xué)胡鵬飛課題組基于多官能團(tuán)中間體策略，開發(fā)了一條高效的 glycinoeclepin A 全合成路線。作者依據(jù)模塊化的合成思路，提出如圖2 所示的逆合成分析。首先切斷氧雜雙環(huán)側(cè)鏈，利用膦酸酯片段與橋頭陰離子前體的偶聯(lián)簡化裝配；核心5,6-稠合雙環(huán)則通過依次的Pd催化環(huán)化反應(yīng)、醛基非對映選擇性聯(lián)烯丙基化反應(yīng)由片段8和9高效構(gòu)建。 

圖2. Glycinoeclepin A的逆合成分析。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.

在連續(xù)季碳構(gòu)筑環(huán)節(jié)，市售的環(huán)戊烯酮10經(jīng)CuBr·DMS/BF?·OEt?介導(dǎo)的Michael加成和Et?AlCl催化Claisen縮合，以89%收率三步快速構(gòu)建雙季碳骨架得到化合物14。其中使用環(huán)狀原酯13作為親電試劑能夠規(guī)避經(jīng)典的可逆aldol反應(yīng)無法構(gòu)建大位阻連續(xù)季碳的難題。酮14可轉(zhuǎn)化為烯基三氟甲磺酸酯，且一鍋法脫去乙二醇保護(hù)基釋放醛，得到重要的中間體9。

面對醛9位于空間擁擠的新戊位中心的立體控制挑戰(zhàn)，該團(tuán)隊(duì)篩選25種配體后發(fā)現(xiàn)：Guiry類型配體、Kishi配體以及PyBOX配體均無法促進(jìn)反應(yīng)，只有連接位點(diǎn)為亞甲基的甲基取代的BOX配體L1具有獨(dú)特優(yōu)勢（Scheme 3B）：其適中的位阻使Cr-催化高聯(lián)烯基化反應(yīng)以82%收率和10:1 dr值完成，而大位阻配體L2則使收率降至67%。后續(xù)的鈀催化的Heck環(huán)化/氧代反應(yīng)中，Pd(OPiv)?/L4與n-Bu?NOPiv組合（Scheme 3C）展現(xiàn)出72%的高效環(huán)化收率，其中陰離子選擇至關(guān)重要——若替換為乙酸鹽，收率驟降至12%。同時作者完成了一鍋法脫去乙?；c特戊?；?，得到二醇化合物16。為了方便后續(xù)轉(zhuǎn)化，作者換成乙酰基保護(hù)二醇，再利用氟化氫一鍋法脫去硅基保護(hù)基，以72%產(chǎn)率得到烯丙醇中間體17。

圖3. 6/5并環(huán)片段合成

終產(chǎn)物合成階段（圖 4）需要將5-6并環(huán)片段17與氧雜橋環(huán)片段偶聯(lián)。從市售的原料20出發(fā)，經(jīng)過酯化、光介導(dǎo)的活化酯脫羧硼化反應(yīng)、Ley-Griffith氧化、甲基化和腙合成反應(yīng)，5步高效合成了側(cè)鏈22。作者對烯丙醇17偶聯(lián)的活化基團(tuán)做了大量篩選后，發(fā)現(xiàn)磷酸酯（5A）是唯一能夠?qū)崿F(xiàn)高效偶聯(lián)的官能團(tuán)。其他的官能團(tuán)如磺酸酯、鹵素等，則無法制備或參與偶聯(lián)反應(yīng)。最后通過9-BBN氫硼化選擇性修飾環(huán)外烯烴，經(jīng)Wittig延伸、PCC氧化重排及Pinnick氧化，完成羧基引入，即可完成得到天然產(chǎn)物glycinoeclepin A的制備。

圖4. 終產(chǎn)物合成階段

胡鵬飛課題組設(shè)計(jì)并合成了多重正交反應(yīng)性的中間體，以此為基礎(chǔ)，發(fā)展了 4 步高化學(xué)與立體選擇性碳-碳鍵形成反應(yīng)，高效構(gòu)筑了該分子的母核并引入了側(cè)鏈?？偛襟E為 15 步，合成效率顯著優(yōu)于現(xiàn)有路線。此外，這條靈活、模塊化的路線便于對 glycinoeclepin A 進(jìn)行多位點(diǎn)結(jié)構(gòu)修飾。相關(guān)的構(gòu)效關(guān)系研究與化學(xué)生物學(xué)探索正在進(jìn)行中。該工作不僅為開發(fā)高效環(huán)保型殺線蟲劑奠定了基礎(chǔ)，也為有類似結(jié)構(gòu)的多環(huán)復(fù)雜分子的合成提供了新思路。

相關(guān)成果于近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上，浙江大學(xué)-西湖大學(xué)聯(lián)培博士生沈康為第一作者，胡鵬飛特聘研究員為唯一通訊作者。

文獻(xiàn)詳情：

A Concise Total Synthesis of Glycinoeclepin A. 

Kang Shen, Qiyang Wang, Tao Zhu, Yiyang Qiao, Pengfei Hu.

J. Am. Chem. Soc.2025, ASAP.

https://doi.org/10.1021/jacs.5c07696

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胡鵬飛，2019年在芝加哥大學(xué)獲博士學(xué)位，導(dǎo)師為Scott Snyder教授。隨后在著名Scripps研究所有機(jī)化學(xué)家Phil Baran課題組進(jìn)行博士后研究。2021年4月加入西湖大學(xué)理學(xué)院。獨(dú)立研究方向?yàn)閺?fù)雜天然產(chǎn)物分子全合成、反應(yīng)方法學(xué)和藥物化學(xué)。

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