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四川大學(xué)馮小明院士、曹偉地教授團(tuán)隊最新Nat. Commun.！

來源：四川大學(xué)      2025-01-09
導(dǎo)讀：該工作實現(xiàn)了首例光介導(dǎo)苯并環(huán)丁烯酮異構(gòu)化/不對稱氮雜-[4+2]環(huán)加成反應(yīng)?；谧杂苫蹲綄嶒灒刂茖嶒炓约癉FT計算，證明了鄰亞甲基聯(lián)烯酮是該反應(yīng)的關(guān)鍵活性中間體，同時排除了自由基加成機(jī)理。

光/手性Lewis酸協(xié)同催化苯并環(huán)丁烯酮的C1-C8鍵活化不對稱氮雜-[4+2]環(huán)加成反應(yīng)

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第一作者（或者共同第一作者）：楊良坤，李世揚
通訊作者（或者共同通訊作者）：馮小明，曹偉地
通訊單位：四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院
論文DOI：10.1038/s41467-024-55110-3

背景介紹

1. 苯并環(huán)丁烯酮的C-C鍵裂解與重組
苯并環(huán)丁烯酮C-C鍵的斷裂和重組是合成環(huán)狀化合物的重要方法，該方面研究已取得重要進(jìn)展。通過調(diào)整底物和催化劑結(jié)構(gòu)可以實現(xiàn)苯并環(huán)丁烯酮C1-C2鍵和C1-C8鍵的選擇性氧化加成，生成五元金屬環(huán)中間體。隨后與張力環(huán)、不飽和雙鍵或三鍵發(fā)生遷移插入反應(yīng)，從而實現(xiàn)并環(huán)、橋環(huán)和稠環(huán)骨架的構(gòu)建（圖1）。由于C1-C2鍵氧化加成生成的芳基金屬物種比C1-C8鍵斷裂生成的烷基金屬中間體更加穩(wěn)定，所以現(xiàn)階段報道主要集中于C1-C2鍵活化，C1-C8鍵活化研究較少。此外，苯并環(huán)丁烯酮的C-C鍵鍵能較高，通常需要使用貴金屬在高溫下進(jìn)行反應(yīng)。因此，發(fā)展條件溫和、綠色高效的不對稱催化策略，實現(xiàn)苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域選擇性C-C鍵活化/環(huán)化具有重要研究意義。
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圖1.傳統(tǒng)過渡金屬活化苯并環(huán)丁烯酮策略
2. 酮的Norrish-I型裂解
α-裂解反應(yīng)（Norrish-I）是激發(fā)態(tài)羰基的基本反應(yīng)類型之一，也是實現(xiàn)羰基α-位C-C鍵活化的重要策略。反應(yīng)機(jī)理如下（圖2）：基態(tài)（S0）環(huán)酮在光照射下到達(dá)激發(fā)單重態(tài)（S1），隨后經(jīng)系間竄越（ISC）到達(dá)具有雙自由基性質(zhì)的激發(fā)三重態(tài)（T1），隨后發(fā)生鄰位C-C鍵均裂和C=O雙鍵的重組，生成雙碳自由基中間體。
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圖2. 酮的Norrish-I型裂解一般機(jī)制
3. 研究的出發(fā)點
酮的Norrish-I型反應(yīng)在溫和條件下可實現(xiàn)羰基α-位C-C鍵均裂，根據(jù)鍵能以及生成自由基的穩(wěn)定性可以實現(xiàn)苯并環(huán)丁烯酮的選擇性C-C鍵活化。近幾年，我們團(tuán)隊利用光/手性Lewis酸協(xié)同催化策略，實現(xiàn)了多類新型不對稱催化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22140; Chem. Sci. 2022, 13, 8576; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 23457; CCS Chem. 2024, accepted, 10.31635/ccschem.024.202404257）?；诖?，我們期望利用光/手性雙氮氧金屬配合物（馮催化劑）協(xié)同催化體系，在溫和條件下實現(xiàn)苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域?qū)Ｒ恍訡1-C8鍵活化/不對稱氮雜-[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，合成具有重要用途的手性苯并六元內(nèi)酰胺化合物（圖3）。
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圖3. 光/手性Lewis酸協(xié)同催化苯并環(huán)丁烯酮的C1-C8鍵活化不對稱環(huán)加成反應(yīng)設(shè)計

圖文解析

通過條件篩選確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件，并在此條件下進(jìn)行了底物擴(kuò)展。發(fā)現(xiàn)底物普適性好，一系列苯并環(huán)丁烯酮和苯并磺酰亞胺都能順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)含有四取代立體中心的光學(xué)活性多環(huán)3,4-二氫異喹啉酮化合物（圖4）。
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圖4. 苯并環(huán)丁烯酮與苯磺酰亞胺的不對稱環(huán)加成反應(yīng)底物范圍。圖片來源：Nat. Commun.
此外，該光介導(dǎo)的苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域?qū)Ｒ恍訡1-C8鍵活化策略也為小檗堿家族化合物，如Gusanlung A, Gusanlung B, Gusanlung D, Xylopinine及其類似物的合成和修飾提供了高效新方法（圖5）。
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圖5. 苯并環(huán)丁烯酮與3,4-二氫異喹啉環(huán)加成的底物范圍。圖片來源：Nat. Commun.
為了探究該反應(yīng)機(jī)理，我們在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下進(jìn)行了自由基捕捉實驗（圖6a），加入TEMPO對反應(yīng)幾乎無影響，而在不加亞胺的情況下可以分離得到苯并環(huán)丁烯酮與兩分子TEMPO的偶聯(lián)產(chǎn)物G1，為苯并環(huán)丁烯酮經(jīng)歷Norrish I型反應(yīng)歷程的C1-C8鍵均裂提供了重要依據(jù)。值得注意的是，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下自由基捕獲劑并未影響目標(biāo)產(chǎn)物生成，這表明雙自由基中間體可能經(jīng)歷了快速系間竄越（ISC），轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的鄰亞甲基聯(lián)烯酮中間體Int-2再與亞胺發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)。
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圖6. 光/手性Lewis酸協(xié)同催化反應(yīng)中間體驗證。圖片來源：Nat. Commun.
為進(jìn)一步確定反應(yīng)經(jīng)歷鄰亞甲基聯(lián)烯酮中間體Int-2，我們還進(jìn)行了對照實驗（圖6b）。苯并環(huán)丁烯酮在加熱條件下可異構(gòu)化為Int-2，實現(xiàn)非光照下該中間體的原位生成?；诖?，我們改用1,1,2,2-四氯乙烷為溶劑，在無光照條件下將反應(yīng)溫度提高至150 oC，A1與D1能夠順利發(fā)生反應(yīng)，并以64%收率和27% ee得到產(chǎn)物E1。這一結(jié)果證明了Int-2中間體的存在，而對映選擇性相較于光反應(yīng)條件的大幅降低也表明了光催化策略在提高反應(yīng)活性和選擇性方面的優(yōu)勢。
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圖7. 光/手性Lewis酸協(xié)同催化反應(yīng)歷程以及對映選擇性控制模型。圖片來源：Nat. Commun.
基于上述實驗結(jié)果，我們提出了反應(yīng)可能經(jīng)歷的途徑。A1經(jīng)光照后到達(dá)激發(fā)單重態(tài)S1，隨后發(fā)生系間竄越到達(dá)激發(fā)三重態(tài)T1，經(jīng)Norrish I型裂解實現(xiàn)C1?C8鍵均裂，生成雙自由基中間體Int-1。該中間體快速發(fā)生系間竄越得到鄰亞甲基聯(lián)烯酮中間體Int-2，其與Ni(II)/L3-PisEPh配合物活化的D1發(fā)生不對稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)得到產(chǎn)物E1。密度泛函理論（DFT）計算結(jié)果表明，生成R構(gòu)型產(chǎn)物（TS-R）的過渡態(tài)能壘要比形成S構(gòu)型產(chǎn)物（TS-S）的過渡態(tài)能壘高出3.1 kcal/mol。因此，中間體Int-2更傾向于從D1的Re面（TS-S）接近，生成S構(gòu)型的產(chǎn)物。弱相互作用分析表明，這種差異主要來源于TS-S中，Int-2與L3-PisEPh的酰胺芳基部分之間存在C-H???π相互作用。此外，還計算了Int-1直接與D1發(fā)生自由基加成的途徑，結(jié)果顯示反應(yīng)能壘很高。結(jié)合控制實驗，作者認(rèn)為該反應(yīng)可能不涉及自由基加成機(jī)制。

總結(jié)與展望

綜上所述，該工作實現(xiàn)了首例光介導(dǎo)苯并環(huán)丁烯酮異構(gòu)化/不對稱氮雜-[4+2]環(huán)加成反應(yīng)?；谧杂苫蹲綄嶒?，控制實驗以及DFT計算，證明了鄰亞甲基聯(lián)烯酮是該反應(yīng)的關(guān)鍵活性中間體，同時排除了自由基加成機(jī)理?？傊?，本文所描述的光/手性Lewis酸協(xié)同催化策略不僅為苯并環(huán)丁烯酮的區(qū)域?qū)Ｒ恍訡-C鍵活化/環(huán)化反應(yīng)提供了新催化體系，也為小檗堿家族類似物的高效合成提供了新方法。利用該光介導(dǎo)單一手性Lewis酸催化策略，有望實現(xiàn)更多具有挑戰(zhàn)性的新反應(yīng)。

作者簡介


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楊良坤博士
2015年9月至2019年6月就讀于南昌大學(xué)化學(xué)學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)，獲工學(xué)學(xué)士學(xué)位。2019年9月進(jìn)入四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院，在馮小明教授指導(dǎo)下攻讀博士學(xué)位（碩博連讀），研究方向為不對稱合成。
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曹偉地教授
主要從事不對稱催化、光催化和有機(jī)硅化學(xué)方面的研究，發(fā)展了系列不對稱催化新反應(yīng)、新方法和新策略，為一些具有生物活性手性化合物的合成提供了高效新途徑。目前以第一作者或通訊作者在CCS Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Nat. Commun.等期刊發(fā)表SCI論文30余篇，其中應(yīng)邀撰寫綜述或亮點評述7篇，多篇論文被選為封面論文、VIP論文或被Synfacts、Synlett、Org. Chem. Highlights等雜志評述，授權(quán)中國發(fā)明專利2項。
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馮小明院士
主要從事新型手性催化劑的設(shè)計合成、不對稱催化反應(yīng)、手性藥物和生理活性化合物的高效高選擇性合成研究。針對不對稱合成中發(fā)展新型優(yōu)勢手性催化劑、新反應(yīng)和新策略等核心問題，進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究。以廉價易得的氨基酸為原料，設(shè)計合成了多種具有原創(chuàng)性和特色的優(yōu)勢手性催化劑和配體，其中手性雙氮氧化合物被稱為“馮氏配體”面向全世界銷售，實現(xiàn)了70多類重要不對稱反應(yīng)。詳見課題組主頁http://www.scu.edu.cn/chem_asl

馮小明院士研究團(tuán)隊招聘啟事

馮小明院士研究團(tuán)隊因科研工作和發(fā)展需要，誠聘博士后和研究助理數(shù)名，研究方向包括：1. 有機(jī)合成化學(xué)（包括金屬有機(jī)化學(xué)、不對稱合成、C-H鍵活化等）；2. 有機(jī)半導(dǎo)體材料合成；3. 高分子合成；4. 計算化學(xué)（包括量子化學(xué)，分子動力學(xué)模擬，第一性原理計算）。待遇面談。有意者請將詳細(xì)個人簡歷（包括學(xué)習(xí)工作經(jīng)歷、研究內(nèi)容簡介、獲得成果列表等）發(fā)送郵件至liuxh@scu.edu.cn（劉老師）并抄送至41638389@qq.com。

文獻(xiàn)詳情：

Aza-[4?+?2]-cycloaddition of benzocyclobutenones into isoquinolinone derivatives enabled by photoinduced regio-specific C–C bond cleavage

Liangkun Yang, Shiyang Li, Lichao Ning, Hansen Zhao, Liang Zhou, Weidi Cao & Xiaoming Feng

Nature Communications，2025

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55110-3

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