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圖1 可見光驅(qū)動1,3-硼遷移：高效合成α-叔胺新方法

α-叔胺作為藥物分子和生物活性分子的重要組成部分，其合成一直備受關注。N-叔烷基化反應是構建α-叔胺結構的經(jīng)典方法，但傳統(tǒng)方法因底物空間位阻大，面臨反應能壘高、副反應多等挑戰(zhàn)。因此，開發(fā)高效、簡便的N-叔烷基化新方法具有重要意義。有機硼酸因其易得、環(huán)境友好等特點，在有機合成中得到了廣泛應用。相比于傳統(tǒng)的過渡金屬催化硼酸偶聯(lián)反應，硼遷移反應無需過渡金屬，具有操作簡便的優(yōu)勢。經(jīng)典的Petasis反應通過1,4-硼遷移至高活性的醛亞胺陽離子，實現(xiàn)了三組分N-仲烷基化反應。然而，由于酮亞胺的反應活性低，傳統(tǒng)的Petasis反應無法實現(xiàn)酮亞胺的硼遷移（圖2a）。本研究首次實現(xiàn)了可見光驅(qū)動的1,3-硼遷移至酮亞胺的三組分N-叔烷基化反應，底物范圍適用于烷基、芳基和烯基硼酸。研究發(fā)現(xiàn)，反應原位生成的苯酚酮亞胺螯合的四配位硼復合物在可見光照射下躍遷至激發(fā)態(tài)，促進了區(qū)域選擇性的1,3-硼遷移，高效合成了一系列結構新穎的鄰羥基α-叔芐胺類化合物（圖2b）。

圖2 光化學1,3-硼遷移實現(xiàn)三組分N-叔烷基化反應

陳以昀課題組在有機硼的光化學反應研究領域深耕多年，取得了卓著的成就。自2014年起，該課題組率先發(fā)展了基于環(huán)狀三價碘試劑BI-OH的可見光催化體系，實現(xiàn)了烷基硼酸的氧化及一系列生物相容的交叉偶聯(lián)反應（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 2280; Angew. Chem., Int. Ed.2015, 54, 1881; Chin. J. Chem.2018, 36, 1209）。隨后，他們巧妙設計了烷基硼酸與酮酸的分子復合物，在可見光激發(fā)下實現(xiàn)了直接的酮酸加成反應，并解決了自由基羰基加成反應的可逆性難題（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 16237）。在此基礎上，該課題組將研究重點轉(zhuǎn)向了四配位硼的光化學性質(zhì)，特別是激發(fā)態(tài)硼遷移反應。通過系統(tǒng)研究各種酮類和有機硼酸形成的四配位硼絡合物，他們首次成功實現(xiàn)了1,3-二酮與有機硼酸形成的四配位硼絡合物在可見光激發(fā)下的選擇性1,3-硼遷移，高效構建了一系列具有重要應用價值的β-羰基叔醇化合物（Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202316481），文章被評為當月閱讀量最多文章。

圖3 三組分N-叔烷基化反應的發(fā)現(xiàn)及其合成應用

在課題組前期光化學硼遷移至酮反應的基礎上，本研究創(chuàng)新性地設計了脂肪胺、鄰苯酚酮和有機硼酸的三組分偶聯(lián)反應。研究發(fā)現(xiàn)，鄰苯酚酮亞胺與三乙基硼原位形成的苯酚酮亞胺螯合四配位硼復合物，在藍光激發(fā)下發(fā)生選擇性1,3-硼遷移，得到α-叔胺產(chǎn)物3（圖3a）。值得一提的是，該反應具有廣泛的底物普適性，能夠兼容多種結構的烷基伯胺、鄰苯酚酮以及烷基、芳基和烯基硼酸，模塊化地合成結構多樣的鄰羥基芐胺類化合物，并表現(xiàn)出優(yōu)異的化學選擇性和官能團耐受性（圖3b）。此外，該方法成功應用于復雜生物活性分子和藥物分子類似物的后期修飾，展示了其在藥物發(fā)現(xiàn)和合成中的巨大潛力，被評審專家評價具有Click反應的特點（圖3c）。自由基鐘和自由基淬滅實驗有力地排除了自由基加成機理。M06-2X/6-31G*密度泛函理論（DFT）計算表明，可見光激發(fā)苯酚酮亞胺螯合的四配位硼復合物至激發(fā)態(tài)后，有效克服了基態(tài)1,3-硼遷移至酮亞胺的高能壘（51.3 kcal/mol，圖3d），從而促進了分子內(nèi)重排。該研究首次揭示了激發(fā)態(tài)四配位硼復合物遷移至酮亞胺的光化學轉(zhuǎn)化，為傳統(tǒng)熱化學四配位硼遷移無法實現(xiàn)的化學轉(zhuǎn)化提供了全新的解決思路。這一發(fā)現(xiàn)有望在藥物化學、材料化學和化學生物學等領域開辟新的研究方向。

該研究成果發(fā)表于《自然通訊》（Nature Communications），上海有機所博士研究生鄒鵬、鄭州大學博士研究生付東民和上海有機所碩士研究生王昊陽為共同第一作者，上海有機所陳以昀研究員和鄭州大學藍宇教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委重點項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、和生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室的大力支持。

Photochemical 1,3-Boronate Rearrangement Enables Three-Component N-alkylation for α-tertiary Hydroxybenzylamine Synthesis

Peng Zou1, Dongmin Fu1, Haoyang Wang1, Ruoyu Sun, Yu Lan*, and Yiyun Chen*

Nat. Commun.2024, 15, 10234

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54165-6

陳以昀課題組主頁：