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手性三級醇廣泛存在于藥物及天然產(chǎn)物中，也是合成化學(xué)和藥物化學(xué)中的重要骨架，因此該類化合物的合成吸引了化學(xué)家的廣泛關(guān)注。有機(jī)金屬試劑對酮的不對稱親核加成被認(rèn)為是構(gòu)建手性三級醇最直接有效的方法之一。傳統(tǒng)的有機(jī)金屬試劑，如有機(jī)鋅、有機(jī)鎂和有機(jī)鋁試劑等，存在對空氣和水分敏感、官能團(tuán)耐受性差等缺點(diǎn)。有機(jī)硼化合物因其廉價(jià)易得、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和官能團(tuán)耐受性廣被認(rèn)為是理想的親核試劑。目前報(bào)道的有機(jī)硼化合物和酮的反應(yīng)歷程可以歸納為以下兩種路徑：1）有機(jī)硼化合物和過渡金屬通過轉(zhuǎn)金屬化生成含碳金屬鍵的活性物種，隨后該物種對酮進(jìn)行加成得到目標(biāo)產(chǎn)物，但該反應(yīng)通常需要貴金屬催化或底物為活化酮類化合物；2）零價(jià)鎳和酮發(fā)生氧化環(huán)化，隨后和有機(jī)硼化合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化和還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物，該類型反應(yīng)需要使用空氣敏感的零價(jià)鎳。鑒于手性三級醇的重要性，亟需開發(fā)一種通用且簡單高效的合成方法來實(shí)現(xiàn)手性三級醇的制備。

上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組長期致力于過渡金屬催化有機(jī)硼化合物參與的加成反應(yīng)研究，并實(shí)現(xiàn)了過渡金屬催化有機(jī)硼化合物對多種具有挑戰(zhàn)性不飽和化合物的加成反應(yīng)（例如：CCS Chem., 2019, 1, 623-631; Nat. Commun., 2018, 9, 2258; Chem. Commun., 2017, 53, 609-612; Org. Lett., 2016, 18, 288-291; Org. Lett., 2015, 17, 2250-2253; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 7540-7544）?；谑中匀壌嫉闹匾院驼n題組的研究興趣，作者希望發(fā)展一種高效的方法來實(shí)現(xiàn)有機(jī)硼化合物對酮的不對稱加成以構(gòu)建手性三級醇。

Petasis反應(yīng)中有機(jī)硼化合物可以通過形成硼鹽絡(luò)合物的形式將取代基遷移至亞胺陽離子進(jìn)而生成官能團(tuán)化的胺類化合物。該反應(yīng)存在原料易得，操作方便和反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，但反應(yīng)僅局限于對亞胺的加成。受Petasis反應(yīng)的啟發(fā)并了解到過渡金屬可以和烯烴配位，從而促進(jìn)硼鹽絡(luò)合物上取代基對C=C鍵發(fā)生遷移，作者設(shè)想過渡金屬可以與手性配體配位形成手性催化劑，該催化劑可以作為Lewis酸與芳基酮配位以活化羰基并提供手性環(huán)境，并且可以作為橋連接芳基酮和有機(jī)硼酸衍生物以促進(jìn)1,5-遷移，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對酮的不對稱加成反應(yīng)。

圖1：含手性三級醇結(jié)構(gòu)的藥物和天然產(chǎn)物，過渡金屬催化有機(jī)硼對酮的加成反應(yīng)，Petasis反應(yīng)和課題設(shè)計(jì)

在確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件后，作者以苯乙烯基硼酸為親核試劑對芳基酮底物的普適性進(jìn)行了考察，當(dāng)芳基酮芳環(huán)上連有給電子取代基或吸電子取代基時(shí)（3a–3r），反應(yīng)均可順利進(jìn)行，并給出優(yōu)秀的反應(yīng)結(jié)果（71%–99% yield，81%–99% ee）；對于雜芳基甲基酮（3s–3u），特別是更具挑戰(zhàn)性的吡啶甲基酮（3v, 3w）和喹啉甲基酮（3x, 3y），以及其它的芳基烷基酮（3z–3ae），均以中等到優(yōu)秀的結(jié)果得到相應(yīng)的手性三級烯丙醇（53%–91% yield, 76%–97% ee）。并且該方法還適用于芳基酮的不對稱芳基化，并以優(yōu)異的結(jié)果制備了一系列手性二芳基醇化合物（5a–6e, 69–98% yield, 80%–97% ee）。

圖2：底物的普適性考察

鑒于該反應(yīng)良好的底物適用性，作者嘗試將該反應(yīng)應(yīng)用于藥物或天然產(chǎn)物的后期修飾中（圖3a）。一系列含有芳基烷基酮結(jié)構(gòu)的藥物或天然產(chǎn)物，如薩利麝香，氮哌酮，鹽酸達(dá)克羅寧，依巴斯汀，氟哌啶醇均可以優(yōu)異的收率和對映選擇性給出相應(yīng)的烯基化產(chǎn)物（7a–7f, 70–83% yield, 89–94% ee）。最后，為了進(jìn)一步驗(yàn)證所開發(fā)方法的實(shí)用性，作者將所開發(fā)方法應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物的合成中，極大的縮短了相關(guān)天然產(chǎn)物和藥物的合成路線（圖3c）。

圖3：藥物的后期修飾及應(yīng)用

為了驗(yàn)證反應(yīng)機(jī)理，作者設(shè)計(jì)了一系列控制實(shí)驗(yàn)。首先，為了探究該反應(yīng)是否通過有機(jī)硼化合物與鎳鹽發(fā)生轉(zhuǎn)金屬形成含C-Ni鍵的絡(luò)合物，進(jìn)而對酮加成生成目標(biāo)產(chǎn)物（圖1b, Type I），作者以苯乙烯基溴（11）代替苯乙烯基硼酸為底物，在Ni(COD)₂催化下原位生成苯乙烯基鎳物種，并和苯乙酮反應(yīng)（圖4a）。結(jié)果表明沒有加成產(chǎn)物的生成，只有苯乙烯基和溶劑三氟乙醇偶聯(lián)的副產(chǎn)物12，該副產(chǎn)物的生成說明在反應(yīng)過程中生成了苯乙烯基鎳物種，但是該物種不能和酮進(jìn)行加成反應(yīng)。隨后作者制備了芳基鎳物種14，并在鹵素攫取劑的存在下和苯乙酮反應(yīng)（圖4b），仍未得到目標(biāo)產(chǎn)物。以上結(jié)果表明在該反應(yīng)中沒有生成烯基鎳或芳基鎳物種，排除了Type I所示的反應(yīng)歷程。隨后作者驗(yàn)證了所開發(fā)的催化體系是否經(jīng)歷Ni(0)催化的歷程（圖1b, Type II）。當(dāng)使用Ni(COD)₂替代Ni(II)在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)（圖4c），獲得了與Ni(II)催化相似的反應(yīng)結(jié)果（86%, 94% ee vs 92%, 94% ee），接下來作者將Ni(0)催化體系中的溶劑由三氟乙醇換為環(huán)己烷（圖4d，上），然而并沒有觀察到目標(biāo)產(chǎn)物的生成。另外，在已報(bào)道Ni(0)催化有機(jī)硼化合物和酮反應(yīng)的條件下，僅改變配體為L8，也沒有目標(biāo)產(chǎn)物的生成。為了進(jìn)一步排除反應(yīng)經(jīng)歷Ni(0)催化的歷程，作者以對碘苯乙酮（1g）為底物，分別在Ni(0)和Ni(II)催化的條件下對反應(yīng)進(jìn)行考察（圖4e）。在Ni(0)催化的反應(yīng)條件下，除了生成目標(biāo)產(chǎn)物3g，還觀察到了芳基碘與Ni(0)氧化加成生成芳基鎳后質(zhì)子化的副產(chǎn)物3a，以及芳基鎳和溶劑三氟乙醇偶聯(lián)的副產(chǎn)物15，這兩種副產(chǎn)物的生成表明芳基碘和Ni(0)可以發(fā)生氧化加成生成芳基鎳物種，然而在Ni(II)催化的反應(yīng)條件下，并沒有觀察到副產(chǎn)物3a和15。這些結(jié)果表明在作者所開發(fā)的反應(yīng)體系中不涉及零價(jià)鎳活性物種，而Ni(0)可以催化該反應(yīng)可能是因?yàn)镹i(0)與溶劑三氟乙醇發(fā)生氧化加成生成了鎳(II)，反應(yīng)仍通過Ni(II)催化的歷程完成。最后，在反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑TEMPO（圖4f），反應(yīng)基本不受影響，表明該反應(yīng)不涉及自由基中間體?；谝陨峡刂茖?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出該反應(yīng)可能經(jīng)過六元環(huán)過渡態(tài)（圖4g）。

圖4：控制實(shí)驗(yàn)

為了進(jìn)一步驗(yàn)證開發(fā)的反應(yīng)是否經(jīng)歷所設(shè)想的路徑，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算。計(jì)算結(jié)果支持作者設(shè)想的鎳催化有機(jī)硼對芳基酮的1,5-遷移歷程，并且當(dāng)配體亞甲基上的取代基由芐基替換為2-萘基和2-蒽基時(shí)，反應(yīng)過渡態(tài)的活化能均有所降低（圖5a），該計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。為了解釋配體亞甲基上的取代基為2-蒽基時(shí)反應(yīng)的收率和對映選擇性最優(yōu)，作者進(jìn)行了IGMH分析。結(jié)果表明在該過渡態(tài)中存在C-H???π，O-H???π和F???π相互作用，這些相互作用降低了反應(yīng)活化能從而促進(jìn)反應(yīng)快速進(jìn)行。為了解釋鎳可以作為Lewis酸催化該反應(yīng)而其它Lewis酸如Cu(II)，Co(II)，Zn(II)和Fe(III)不能催化該反應(yīng)，作者以Zn(II)為例進(jìn)行了DFT計(jì)算。與BOX配體配位后鎳的空間構(gòu)型為平面四邊形，該空間構(gòu)型有利于Ni(II)與底物配位形成六元環(huán)過渡態(tài)，從而促進(jìn)遷移過程的進(jìn)行。但是Zn(II)的空間構(gòu)型為四面體，配體和底物的空間位阻迫使Zn的空間結(jié)構(gòu)扭曲成平面四邊形，如TS-Zn（圖5d），這些扭曲致使該六元環(huán)過渡態(tài)不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致Zn(II)不能催化該反應(yīng)。

圖5：DFT計(jì)算

第一作者：魏海鵬