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北京生命科學(xué)研究所齊湘兵JACS：烷基鋯硼與脂肪酸脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)合成手性烷基硼

來(lái)源：北京生命科學(xué)研究所      2024-09-27
導(dǎo)讀：2024年9月17日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院齊湘兵課題組在美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下化學(xué)旗艦期刊《Journal of the American Chemical Society》雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“Enantioselective Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes”的研究工作。以羧酸為底物的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建手性合成子的有力工具，但是利用自然界豐富的一級(jí)烷基脂肪酸的不對(duì)稱(chēng)脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性分子仍然充滿(mǎn)挑戰(zhàn)。本研究開(kāi)發(fā)了可見(jiàn)光促進(jìn)的鎳催化烷基鋯硼試劑與一級(jí)羧酸NHPI酯的不對(duì)稱(chēng)自由基偶聯(lián)方法，高效立體選擇性地合成了具有高應(yīng)用價(jià)值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專(zhuān)一性地衍生出大量手性分子。該不對(duì)稱(chēng)偶聯(lián)反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)耐受度高，可用于復(fù)雜藥物分子和天然產(chǎn)物的后期官能團(tuán)化修飾。該反應(yīng)利用烷基鋯硼試劑自身的光學(xué)活性充當(dāng)光敏劑，在無(wú)額外光敏劑的條件下實(shí)現(xiàn)羧酸NHPI酯的脫羧反應(yīng)產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級(jí)烷基自由基，烷基鋯硼試劑同時(shí)作為偶聯(lián)試劑，在鎳催化下實(shí)現(xiàn)了立體專(zhuān)一的自由基C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯(lián)。

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正文

廉價(jià)易得的脂肪族羧酸及其衍生物因其穩(wěn)定性，低毒性成為構(gòu)建復(fù)雜分子框架最豐富和多樣化的化學(xué)元件之一。過(guò)去幾十年來(lái)大量過(guò)渡金屬催化的脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)被開(kāi)發(fā)用于構(gòu)建新的碳碳鍵和碳雜原子鍵。脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的高化學(xué)選擇性和官能團(tuán)耐受性使得生物活性分子和天然產(chǎn)物的后期多樣化修飾成為可能，為探索藥物化學(xué)空間提供了廣泛的途徑。盡管脂肪酸不對(duì)稱(chēng)脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但脂肪酸底物仍局限在α-雜原子或 α-羰基穩(wěn)定的羧酸前體，與具有穩(wěn)定自由基能力的α-雜原子和 α-羰基羧酸相比，通過(guò)未活化的一級(jí)脂肪族羧酸脫羧產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級(jí)烷基自由基而實(shí)現(xiàn)的C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍未得到充分發(fā)展(Figure 1)。因此，開(kāi)發(fā)新的未活化的一級(jí)脂肪族羧酸及其衍生物不對(duì)稱(chēng)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)具有重要的應(yīng)用潛力和科學(xué)意義。此外，烷基金屬參與的不對(duì)稱(chēng)脫羧偶聯(lián)是實(shí)現(xiàn)一級(jí)脂肪酸轉(zhuǎn)化的高效策略之一，然而目前已知的參與不對(duì)稱(chēng)脂肪酸脫羧偶聯(lián)的烷基金屬試劑主要局限在烷基鋅試劑。相比烷基鋅試劑，烷基鋯試劑可以通過(guò)天然來(lái)源豐富的烯烴在溫和條件下由氫鋯化反應(yīng)制備，這種多功能有機(jī)金屬物種表現(xiàn)出卓越的官能團(tuán)耐受性、獨(dú)特的光化學(xué)反應(yīng)活性，以及通過(guò)其“鏈行走”能力促進(jìn)遠(yuǎn)程 C?H鍵官能化的能力，成為了構(gòu)建手性C(sp3)-C(sp3) 化學(xué)鍵的強(qiáng)大工具（Chem, 2020, 675; JACS, 2020, 11506; Chem, 2023, 2222）。對(duì)烷基鋯試劑光反應(yīng)活性的持續(xù)探索為開(kāi)發(fā)不對(duì)稱(chēng)光氧化還原方法開(kāi)辟了新途徑。本研究結(jié)合脂肪族羧酸和烷基鋯試劑的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)了一種可見(jiàn)光促進(jìn)的、鎳催化的對(duì)映收斂 C(sp3)-C(sp3) 交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了簡(jiǎn)單一級(jí)脂肪族羧酸 NHPI 酯與烷基鋯硼試劑的不對(duì)稱(chēng)交叉偶聯(lián)，高效立體選擇性的合成了具有高應(yīng)用價(jià)值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專(zhuān)一性地衍生出大量手性分子。
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Figure 1. 烷基羧酸的脫羧 C(sp3)-C(sp3) 交叉偶聯(lián)。
在本工作中，作者進(jìn)行了一系列條件篩選，以手性鄰二胺類(lèi)配體為立體選擇性控制源，采用藍(lán)光 LED 照射和金屬鎳絡(luò)合物催化，成功地實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱(chēng)脫羧C(sp3)-C(sp3) 交叉偶聯(lián)，合成了手性烷基硼試劑。在底物拓展中，該反應(yīng)展現(xiàn)了出色的反應(yīng)效率和高對(duì)映選擇性，可以兼容酯、酰胺、呋喃、酮及醇等高活性、敏感官能團(tuán)，可用于藥物中間體和天然產(chǎn)物分子的直接化學(xué)修飾，以及通過(guò)烷基鋯的“鏈行走”能力對(duì)端位烯烴進(jìn)行遠(yuǎn)端C-H鍵活化，表現(xiàn)出優(yōu)異的應(yīng)用潛力。
此外，在機(jī)理研究中，作者通過(guò)自由基鐘實(shí)驗(yàn)以及一系列控制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了烷基羧酸NHPI酯在烷基鋯硼試劑以及LED藍(lán)光照射下產(chǎn)生了不穩(wěn)定的一級(jí)烷基自由基。結(jié)合該實(shí)驗(yàn)室對(duì)烷基鋯硼在藍(lán)光LED照射下均裂產(chǎn)生自由基和低價(jià)態(tài)鋯絡(luò)合物機(jī)制的研究(Chem, 2023, 2222)，作者推測(cè)該反應(yīng)通過(guò)鎳催化的雙自由基交叉偶聯(lián)機(jī)理進(jìn)行。由于烷基鋯硼試劑均裂產(chǎn)生的Zr(III)和催化循環(huán)中產(chǎn)生的低價(jià)態(tài)鎳物種均可以誘導(dǎo)NHPI酯脫羧產(chǎn)生自由基，為了鑒定體系中真正的還原劑，作者進(jìn)行了一系列反應(yīng)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)探索。結(jié)果表明反應(yīng)速率只與烷基鋯硼相關(guān)，并且NHPI酯的轉(zhuǎn)化率與鎳催化劑載量無(wú)關(guān)，但與烷基鋯硼的濃度呈正相關(guān)，基于此作者推斷Zr(III)介導(dǎo)的還原脫羧可能是主要途徑。隨后，作者提出了兩條可能的反應(yīng)路徑，分別是來(lái)源于烷基羧酸NHPI酯的“一級(jí)自由基優(yōu)先加成”和來(lái)源于鋯硼均裂的“二級(jí)自由基優(yōu)先加成”路徑，并通過(guò)DFT計(jì)算對(duì)兩條路徑進(jìn)行了詳細(xì)的定量探索。結(jié)果表明“一級(jí)自由基優(yōu)先加成”路徑呈現(xiàn)出2.7 kcal/mol的ΔΔG差異, 和實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加相符(Figure 2)。
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Figure 2: 提出的可能機(jī)理。
通過(guò)分析手性決定步驟的過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在兩種過(guò)渡態(tài)中，鄰苯二甲酰亞胺離子都通過(guò) N-Ni 配位鍵以及與二胺配體的氫鍵與鎳中心結(jié)合。在優(yōu)勢(shì)構(gòu)象中，烷基硼自由基的頻哪醇部分與手性二胺配體形成氫鍵，可以避免來(lái)自配體溴原子的空間位阻，相反，在不利構(gòu)象中，為了減輕與手性配體的空間位阻，烷基硼自由基丟失了這一部分氫鍵。為了進(jìn)一步探索Zr(III)介導(dǎo)的NHPI酯脫羧，作者同樣對(duì)此過(guò)程進(jìn)行了DFT計(jì)算。NHPI酯最初與Cp2Zr(III)Cl 復(fù)合物結(jié)合，形成穩(wěn)定的中間體 RG_cpx（Figure 3），自旋密度圖顯示，未配對(duì)電子主要分布在鄰苯二甲酰亞胺環(huán)上。隨后，RG_cpx中N-O鍵均裂斷裂，在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上均有利，佐證了低價(jià)態(tài)鋯促進(jìn)的NHPI酯還原過(guò)程，并為脫羧前體自由基的產(chǎn)生提供了新的思路(Figure 3)。
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Figure 3: NHPI酯還原過(guò)程的IGMH分析和DFT研究。

總結(jié)

綜上，齊湘兵實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了可見(jiàn)光促進(jìn)的鎳催化烷基鋯硼試劑與自然界豐富的一級(jí)羧酸NHPI酯的不對(duì)稱(chēng)自由基偶聯(lián)方法，高效合成了一系列具有高應(yīng)用價(jià)值的手性烷基硼化合物。利用烷基鋯試劑自身獨(dú)特的光敏特性及其在對(duì)映選擇性自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的潛力，為光氧化還原促進(jìn)的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)提供了新的思路。

作者簡(jiǎn)介

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齊湘兵，北京生命科學(xué)研究所高級(jí)研究員/化學(xué)中心主任，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士生導(dǎo)師。北京生命科學(xué)研究所高級(jí)研究員，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員，博士生導(dǎo)師。2009年獲得美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 (UT Southwestern Medical Center) 博士學(xué)位，并分別于美國(guó)伊利諾伊大學(xué)香檳分校 (UIUC) 以及得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究后，于2013年加入北京生命科學(xué)研究所，2018年起受聘清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員。國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，北京市海外高層次人才引進(jìn)，北京市青年拔尖優(yōu)秀人才和藥明康德生命化學(xué)學(xué)者獎(jiǎng)等。實(shí)驗(yàn)室首次開(kāi)發(fā)了烷基鋯廣譜偶聯(lián)合成方法學(xué)，實(shí)現(xiàn)了高生物活性復(fù)雜天然產(chǎn)物如河豚毒素TTX，吲哚生物堿等的全合成；開(kāi)發(fā)了幾類(lèi)原創(chuàng)新藥備選分子，如抑制乙肝病毒感染的膽酸衍生物，調(diào)節(jié)生物鐘和睡眠的小分子藥物以及介導(dǎo)蛋白相互作用的分子膠藥物等。
聯(lián)系方式：010–80726688轉(zhuǎn)8655
課題組主頁(yè)：https://www.x-mol.com/groups/qixiangbing

文獻(xiàn)詳情：

Enantioselective Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes

Jing Wang, Songlin Bai, Chao Yang and Xiangbing Qi*

J. Am. Chem. Soc. 2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09245


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