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正文

氘標(biāo)記在合成化學(xué)、藥物化學(xué)和有機材料等多個領(lǐng)域中發(fā)揮著不可或缺的作用（圖1a）。傳統(tǒng)的離子策略依賴于氘代強酸或強堿，存在官能團耐受性差和化學(xué)選擇性不受控的問題。近幾十年來，過渡金屬催化的氫/氘交換方法成為氘代反應(yīng)的主要方法，但過渡金屬催化劑通常存在成本高、合成困難及產(chǎn)生危險廢物等問題（圖1b）。在過去十年中，光催化單電子轉(zhuǎn)移（SET）誘導(dǎo)的脫羧氘化反應(yīng)取得了顯著進展，但光催化劑通常包括稀有金屬復(fù)合物或復(fù)雜合成的有機染料，限制了其在廣泛工業(yè)過程中的應(yīng)用。針對這些問題，我們通過將萘酰亞胺（NI）光敏砌塊整合到羧酸分子中，使其具有多重功能，既作為保護基團也作為光敏基團，從而實現(xiàn)了精確的自催化脫羧氘化（圖1c）。

圖1. 氘代藥物、活性產(chǎn)物及脫羧氘化反應(yīng)。圖片來源：Green Chem.

作者首先設(shè)計并合成了光氧化活性羧酸（PAC）1a和1b，并在可見光照射條件下成功獲得了脫羧氘代產(chǎn)物，其氘含量超過90%（圖3）。通過對光氧化活性羧酸1b進行理論計算，結(jié)果表明其在激發(fā)三重態(tài)狀態(tài)下具有足夠的氧化性，能夠與其對應(yīng)基態(tài)物種進行雙分子電子轉(zhuǎn)移，從而形成自由基陰離子[1b-Cs]·-。密度泛函理論（DFT）預(yù)測顯示，[1b-Cs]·-中的自旋密度主要位于亞胺基團上（圖2d），證明其電子轉(zhuǎn)移傾向于缺乏電子的巰基自由基。

圖2. 光物理化學(xué)性質(zhì)研究。圖片來源：Green Chem.

在進一步條件優(yōu)化中，作者對硫醇、溶劑、堿以及光源等進行了篩選（圖3）。其中，硫醇在轉(zhuǎn)化中起到了關(guān)鍵作用，使用硫酚鈉作為DAT催化劑顯著提高了反應(yīng)產(chǎn)率和氘的摻入。該結(jié)果歸因于兩方面：一是硫苯酚引入的氫原子減少，其次是PAC與苯硫酚鈉形成的電子給體-受體（EDA）復(fù)合體，進一步增加了系統(tǒng)在可見光譜中的吸收，從而提高了反應(yīng)的效率（圖2b）。

圖3. 反應(yīng)條件的優(yōu)化。圖片來源：Green Chem.

該方法表現(xiàn)出良好的底物適應(yīng)性。一系列α-氨基酸衍生底物以及烷基羧酸等均經(jīng)歷了高效的脫羧氘化反應(yīng)。特別值得注意的是，對于具有多個羧基的底物，完全選擇性地進行了脫羧氘化反應(yīng)（2u、2v）。這種顯著的選擇性在其他方法中極具挑戰(zhàn)性，顯示出該方法的獨特有效性。該方法還成功應(yīng)用于二肽、五肽以及天然產(chǎn)物衍生物的選擇性后期脫羧氘代修飾，氘摻入率超過95%（2w-2cc）。值得注意的是，萘-1,8-二羧酸基團在氘代產(chǎn)物合成中發(fā)揮了多方面的作用。它既作為光敏基，又是胺保護基。通過加入水合肼回流去除NDC基團，可以在保持完全氘摻入率的同時，獲得較高產(chǎn)率的產(chǎn)物（圖5B）。

圖4. α-氨基酸衍生底物拓展。圖片來源：Green Chem

圖5. 烷基羧酸底物拓展。圖片來源：Green Chem.

作者進行了TEMPO捕獲以及自由基鐘等實驗，證實了自由基機理（圖6A），并通過丙烯腈捕獲自由基，觀察到了新的C-C鍵形成。為了驗證自催化路徑，作者進行了雙分子交叉反應(yīng)實驗，使用PAC-1b和常規(guī)羧酸以等摩爾比進行反應(yīng)（圖6B）。非諾貝特酸以及萘普生的高效脫羧氘代，進一步證實了所提出的雙分子自催化脫羧機制。最終，作者根據(jù)實驗結(jié)果提出一個可能的反應(yīng)機理（圖7）。

圖6. 反應(yīng)機理研究。圖片來源：Green Chem.

圖7. 反應(yīng)機理推測。圖片來源：Green Chem.

總結(jié)

綜上，作者開發(fā)了一種創(chuàng)新的、綠色的、可持續(xù)的方法，利用定制設(shè)計的光氧化還原活性酸進行自催化脫羧氘化反應(yīng)。該方法有效避免了過渡金屬及有機光催化劑的使用，成功合成了多種氘代胺和氘代烷烴，并成功應(yīng)用于復(fù)雜肽、萜類和類固醇天然產(chǎn)物的氘代修飾。同時，該方法表現(xiàn)出優(yōu)秀的化學(xué)選擇性，實現(xiàn)了對具有多個羧基分子的精準(zhǔn)脫羧氘化。反應(yīng)條件溫和，展示了其在天然產(chǎn)物和藥物后期官能化中的潛力，并進一步強調(diào)了其環(huán)保性質(zhì)。

該工作通訊作者為上海交通大學(xué)林厚文教授、廖洪澤副研究員以及浙江大學(xué)張治針教授。浙江大學(xué)2021級博士研究生劉帥為該論文的第一作者。上述工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、上海高水平地方高校創(chuàng)新團隊、山東省國家自然科學(xué)基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。

文獻詳情

Catalyst-free decarboxylative deuteration using tailored photoredox-active carboxylic acids

Shuai Liu,Hongze Liao, Bin Chen,Tengyu Guo,Zhizhen Zhangand Houwen Lin

Green Chem.,2024, DOI: 10.1039/d4gc01134a

作者簡介

林厚文教授簡介：

上海交通大學(xué)長聘教授、博士生導(dǎo)師、教育部長江學(xué)者特聘教授、國家杰出青年科學(xué)基金獲得者、國家重點研發(fā)計劃首席科學(xué)家、上海市科技精英，擔(dān)任上海交通大學(xué)臨床藥學(xué)院院長，上海交通大學(xué)海洋藥物融合創(chuàng)新中心主任，醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院藥學(xué)部主任，，兼任中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會海洋專業(yè)分會理事長、中國藥學(xué)會海洋藥物專業(yè)委員會副主委等。主要研究海洋復(fù)雜共生體與微生物資源挖掘、活性分子的發(fā)現(xiàn)與生物合成、先導(dǎo)分子的全合成與結(jié)構(gòu)修飾和先導(dǎo)分子的作用靶標(biāo)與作用機制。

張治針教授簡介：

浙江大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。主要研究領(lǐng)域是海洋微生物代謝產(chǎn)物的分離、結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性的研究和基于活性天然產(chǎn)物的藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其相關(guān)創(chuàng)新藥物的研究。