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溴酪氨酸衍生的螺異噁唑啉生物堿是一類獨特的海洋天然產(chǎn)物。在這類海洋天然產(chǎn)物的大約300個成員中，psammaplysins構(gòu)成了一個重要的亞家族，目前已從各種海洋海綿中分離出超過35種化合物。在結(jié)構(gòu)上，它們的特點是螺異噁唑啉-呃二嗪單元通過一個酰胺鍵連接到一個可變的溴嘧胺片段上，從而產(chǎn)生許多同源物（1-6, Figure 1A）。這些化合物顯示出潛在的抗病毒、抗癌、抗菌和抗瘧疾等活性。盡管psammaplysin已被發(fā)現(xiàn)了40多年，但直到2022年才實現(xiàn)了一些psammaplysin分子的全合成。在此工作的研究過程中，Magauer小組首次通過13步合成了外消旋的psammaplysin A (1)（Figure 1B）。最近，美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Myles W. Smith課題組實現(xiàn)了psammaplysins的代表性家族成員psammaplysins A的合成及psammaplysins M, O, Q和ceratinamide A的首次全合成（Figure 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

首先，作者利用商業(yè)可得的酮21通過Baeyer-Villiger氧化以99%的產(chǎn)率，實現(xiàn)已知內(nèi)酯22的多克規(guī)模合成（Scheme 1）。使用Tebbe試劑可以以37%的產(chǎn)率將22轉(zhuǎn)化為exo環(huán)烯醇醚19?？紤]到Tebbe試劑的成本以及與原位生成方案不兼容等問題，作者發(fā)展了一個兩步合成策略，可以實現(xiàn)19的大規(guī)模制備。這包括使用PPh₃/CCl₄將初始的內(nèi)酯進行偕二氯甲烯基化得到23，隨后23在Birch條件下脫氯（2步產(chǎn)率超過60%）。接下來，19通過與腈氧化物（利用氯肟11生成）的[3 + 2]環(huán)加成以58%的產(chǎn)率得到關(guān)鍵的螺環(huán)24。

接下來，作者希望通過區(qū)域選擇性去飽和來實現(xiàn)七元環(huán)的官能團化。在標準酸性條件下脫縮酮保護得到了酮25。將25與LiHMDS進行區(qū)域選擇性烯醇化反應(yīng)形成烯醇酯，該烯醇酯可與Mukaiyama試劑26反應(yīng)，以36%的產(chǎn)率得到27。然而，在這些條件下作者并未觀察到區(qū)域異構(gòu)體烯酮。作者認為立體差異可能是由于C-2位選擇性α-去質(zhì)子化的原因。意外的是，作者嘗試將烯酮27進行O-甲基化反應(yīng)時發(fā)生異噁唑啉環(huán)在α-氨基C-7位置優(yōu)先去質(zhì)子化而開環(huán)。為了利用這一觀察結(jié)果，作者瞄準了優(yōu)先對C-7進行氧化。不幸的是，在24或25中氧化螺異噁唑啉骨架是具有一定挑戰(zhàn)性的。此外，作者嘗試去質(zhì)子化形成氮雜烯醇酯以及與一系列氧化劑/親電試劑捕獲并不能得到C-7官能團化產(chǎn)物。包括自由基或過渡金屬介導(dǎo)的官能團化，以及基于導(dǎo)向基團的策略(31→32)均不成功。即使在低溫條件下(-78 ^oC及以下)，作者也僅得到開環(huán)產(chǎn)物(例如29)，這代表了oxepane環(huán)固有的張力和芳構(gòu)化成異噁唑的驅(qū)動力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

因此，作者調(diào)整了方法，通過與在C-7位含有烷氧取代基的偶極試劑進行[3 + 2]環(huán)加成，隨后該基團可以轉(zhuǎn)化為所需的羥基（Scheme 2）。首先，作者利用22，通過Takeda課題組所發(fā)展的Ti催化策略，以53%的產(chǎn)率得到芐氧基取代的烯醇醚33（1:1 E/Z）。該反應(yīng)可規(guī)?；铣?，并且?guī)缀萎悩?gòu)體(E)-33和(Z)-33可以通過仔細的柱層析分離。通過對和氯肟11的反應(yīng)條件進行篩選后，作者在優(yōu)化的條件下[i-Pr₂NEt，甲基叔丁基醚(MTBE), 50 ^oC]，以44%的產(chǎn)率，單一的異構(gòu)體得到關(guān)鍵的芐氧基取代螺異噁唑啉35（Table 1）?？紤]到此環(huán)加成過程的立體特異性，(Z)-33不能用于合成psammaplysins。最終，作者利用Grubbs I催化劑(5 mol%)、(乙烯氧基)三甲基硅烷(34)和環(huán)己醇所形成的Ru-H絡(luò)合物介導(dǎo)，在溫和條件下實現(xiàn)了(Z)-33的部分異構(gòu)化。此條件提供了(E)-33/(Z)-33的1:2.5混合物，以及大量的endo環(huán)烯醇醚33’(40%)，其中(E)-33可以以17%的收率（基于回收起始原料的產(chǎn)率為29%）分離出來，從而提供了從不需要的(Z)-33中獲得額外(E)-33的方法。在合成過程中，作者在酸性條件下對螺環(huán)35進行脫縮酮保護，以接近定量的產(chǎn)率得到酮36，其可以像以前一樣通過烯醇化和氧化劑26處理(49%，2步)選擇性地去飽和得到內(nèi)酯37。37通過Br₂/NEt₃處理，以83%的產(chǎn)率得到烯基溴38，其經(jīng)歷隨后的一鍋烯醇硅醚形成和溴化得到二溴化產(chǎn)物39。由于39對色譜純化不穩(wěn)定，因此使用Magauer條件(KHMDS/MeOTf)實現(xiàn)O-甲基化后，可以以兩步53%的產(chǎn)率得到40。將40在BCl₃作用下，-78 ^oC反應(yīng)可以化學(xué)選擇性的移除芐基以78%的產(chǎn)率得到醇17。

在得到了螺環(huán)17后，作者探索了其與一系列伯胺的偶聯(lián)，以完成幾種psammaplysins的合成。首先，作者根據(jù)已知文獻制備了胺41，其在Zr(t-OBu)₄/HOAt介導(dǎo)的條件下與17發(fā)生胺解，以49%的產(chǎn)率得到Phth保護的psammaplysin A 42，其可以通過水合肼脫保護以68%的產(chǎn)率得到psammaplysin A。至此，作者利用商業(yè)可得的11，通過11步實現(xiàn)了1的合成。而psammaplysin A可以通過與乙醇酸縮合（EDC, HOBt），以41%的產(chǎn)率得到psammaplysin M 3。此外，酯17還可以通過與胺46發(fā)生胺解，以27%的總產(chǎn)率得到psammaplysin M。類似的，psammaplysins O(4)和Q(5)以及ceratinamide A(6)也可以通過與胺43-45的氨解產(chǎn)生（61-74%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了實現(xiàn)psammaplysin A的對映選擇性合成，作者探索了腈氧化物的不對稱環(huán)加成反應(yīng)（Scheme 3）。通過對二級醇17進行動力學(xué)拆分，作者可以以得到(?)-17。其可以通過相同的氨解（54%）和脫保護（74%）過程得到相應(yīng)的(?)-psammaplysin (1)（[α]²⁶_D = ?35; lit.: [α]²²_D = ?58）。