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從歷史上看，天然產(chǎn)物對藥物發(fā)現(xiàn)和新療法做出了重大貢獻(xiàn)，尤其是在癌癥和傳染病領(lǐng)域。事實上，癌癥的幾種最先進(jìn)的治療方法是天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物衍生物的使用。2019年，Hamann課題組分離出一種Aleutianamine（1），其是一種海洋生物堿，對實體瘤細(xì)胞系具有強(qiáng)效和選擇性的細(xì)胞毒性。值得注意的是，它對人胰腺癌細(xì)胞系PANC-1的IC₅₀為25 nM。這種效力是FDA批準(zhǔn)的化療劑Gemcitabine的160多倍，進(jìn)一步證明了該天然產(chǎn)物的治療潛力。Aleutianamine（1）屬于吡咯亞氨基醌（pyrroloiminoquinone）生物堿家族的天然產(chǎn)物，由其保守的中心平面三環(huán)骨架定義。這些天然產(chǎn)物由于其復(fù)雜的分子骨架和廣泛的生物活性而受到合成界的極大關(guān)注。從結(jié)構(gòu)上講，Aleutianamine（1）具有一個獨特的七環(huán)骨架，該骨架由吡咯亞氨基醌單元、一個位阻較大的三級烷基硫醚和烯基溴取代的橋聯(lián)氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)骨架和另一個橋聯(lián)硫代胺縮醛（thioaminal）鍵組成（Figure 1A）。前期，Aleutianamine（1）主要由MakaluvamineF（2）或Discorhabdin B（3）通過生物合成途徑生成（Figure 1A）。2023年，Tokuyama課題組（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 18233.）通過仿生方法完成了Aleutianamine（1）的首次全合成，其中Discorhabdin B類似物經(jīng)歷陽離子重排以產(chǎn)生Aleutianamine（1）環(huán)骨架，支持所提出的生物合成途徑。在此，Stoltz課題組設(shè)計了一種替代的非仿生方法，其中心是橋聯(lián)[3.3.1]環(huán)骨架的形成，然后是后期芳烴氧化，與以前的吡咯亞氨基醌合成相比，這是一種獨特的策略（Figure 1B）。噻吩的去芳構(gòu)化是實現(xiàn)該策略的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化，因為該反應(yīng)將在單個合成步驟中構(gòu)建橋聯(lián)[3.3.1]環(huán)骨架和位阻較大的三級橋頭硫醚（Figure 1C）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者進(jìn)行了逆合成的分析（Scheme 1）。Aleutianamine（1）可由砌塊8經(jīng)環(huán)化、C-H胺化與芳烴的氧化反應(yīng)制備。砌塊8可由砌塊9經(jīng)氧化與官能團(tuán)化反應(yīng)制備。砌塊9可由砌塊10經(jīng)Buchwald-Hartwig偶聯(lián)與還原胺化反應(yīng)制備。砌塊10可由色胺化合物11和氨基噻吩化合物12經(jīng)匯聚性偶聯(lián)反應(yīng)制備。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊15的合成（Scheme 2A）。以芳基肼13與二氫呋喃為底物，在H₂SO₄/DMA條件下反應(yīng)，可以29%的收率得到吲哚衍生物14。化合物14通過Mitsunobu反應(yīng)、N-對甲苯磺?；cStaudinger還原的過程，可以三步52%的收率得到色胺化合物11。化合物11通過分子內(nèi)Buchwald?Hartwig胺化反應(yīng)，可以90%的收率得到三環(huán)苯胺化合物15。

砌塊12的合成（Scheme 2B）。以氨基噻吩衍生物16為底物，在KOH/EtOH、TFA/CH₂Cl₂以及TFAA/Py條件下分別進(jìn)行皂化、脫羧以及氨基的保護(hù)，可以三步50%的收率得到化合物12。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊18的合成（Scheme 3）?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">15與12在InCl₃/Et₃SiH條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，并在NBS/THF條件下進(jìn)行溴化反應(yīng)，可以兩步49%的收率得到化合物10?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">10在Pd(dba)₂/ XPhos/K₂CO₃條件下進(jìn)行去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)，可以60%的收率得到硫代亞胺酸酯（thioimidate）化合物17?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">17在TsCl/Py條件下進(jìn)行N-對甲苯磺酰基化反應(yīng)，可以90%的收率得到化合物18。同時，以化合物10為底物，通過上述的串聯(lián)過程，可以兩步71%的收率得到化合物18。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊23的合成（Scheme 4）。化合物18在NaOH/THF/EtOH/H₂O條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，可以83%的收率得到硫代丁烯酸內(nèi)酯化合物9?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">9在TBSOTf/Et₃N條件下進(jìn)行烯醇化反應(yīng)，并在DDQ/2,6-lutidine條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，可以兩步53%的收率得到二烯酮化合物19。化合物19在DIBAL/CH₂Cl₂條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以95%的收率得到二烯醇化合物20。化合物20在CAN/MeCN/H₂O條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，在NH₄OH/O₂條件下進(jìn)行胺化與氧化反應(yīng)，并在TFA條件下進(jìn)行脫水環(huán)化反應(yīng)，可以50%的收率得到化合物23。然而，化合物23在隨后的溴化反應(yīng)中失敗，所有嘗試的溴化條件都導(dǎo)致其分解或得到不期望的區(qū)域選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Aleutianamine（1）的合成（Scheme 5）。為了避免后期溴化的不成功，作者試圖增加二烯化合物19上C2-位的氧化態(tài)，這將為溴化提供一個功能手柄。通過大量的條件優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，化合物19在OsO₄/Py條件下進(jìn)行雙羥基化反應(yīng)，可以88%的收率得到二醇化合物25?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">25在CDI/DMAP/CH₂Cl₂條件下反應(yīng)，可以92%的收率得到碳酸酯化合物26?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">26在Pd(PPh₃)₄/dppe條件下進(jìn)行脫羧頻哪醇型重排，可以94%的收率得到酮化合物29。該過程可能是通過π-烯丙基Pd(II)中間體27脫羧得到中間體28，中間體28隨后進(jìn)行β-氫消除和互變異構(gòu)化得到所需的酮化合物29。值得注意的是，該過程代表了第一個鈀催化烯丙基碳酸酯的脫羧頻哪醇型重排的例子?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">29在Tf₂O/Et₃N條件下進(jìn)行羥基的保護(hù)，可以94%的收率得到化合物30。化合物30在[Cp*Ru(MeCN)₃]PF₆/LiBr/NMP條件下進(jìn)行三氟甲酸酯?鹵素交換反應(yīng)，可以38%的收率得到烯基溴化物8?；衔?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">8在DIBAL/CH₂Cl₂條件下還原反應(yīng)（制備化合物31），在CAN/MeCN/H₂O條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，在NH₄OH/O₂條件下進(jìn)行胺化與好氧氧化反應(yīng)，在TFA條件下進(jìn)行脫水環(huán)化反應(yīng)（制備化合物24），并在NaOMe/MeOH/THF條件下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，可以三步33%的總收率得到Aleutianamine（1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）