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在過去的十年里，通過不對稱金屬化進行的對映選擇性C-H活化反應(yīng)已成為一種很有前途的不對稱催化平臺。隨著Pd(II)、Pd(0)、Rh(III)、Rh(I)、Ir和其它貴金屬催化體系的發(fā)展，該領(lǐng)域已取得了重大的進展。特別是，由于發(fā)現(xiàn)了雙官能團化的手性單-N-保護氨基酸（MPAA）配體和能夠加速C-H活化的下一代配體，化學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了一系列手性Pd(II)催化劑，可用于誘導(dǎo)點手性、軸手性和平面手性。相反，使用第一行過渡金屬催化劑（如Fe、Co、Ni或Cu）進行不對稱C-H活化的報道很少，盡管它們豐富且成本低。其中，銅催化劑具有對雜環(huán)和其它敏感官能團的耐受性更高的優(yōu)勢，從而備受關(guān)注。同時，手性配體對于加速銅化的C-H活化反應(yīng)也是至關(guān)重要的。2018年，余金權(quán)團隊（Organometallics 2018, 37, 2832.）使用手性噁唑啉導(dǎo)向基團實現(xiàn)了二茂鐵的非對映選擇性C-H硫基化反應(yīng)（Fig. 1a）。雖然該反應(yīng)存在一定的局限性，但這種手性輔助方法為銅催化的對映選擇性C-H活化反應(yīng)的最終發(fā)展提供了一條有前途的線索。近日，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)與上海有機所王鵬課題組開發(fā)了一種新型的BINOL衍生的配體（(S)-6,6’-二溴BINOL），首次實現(xiàn)了銅介導(dǎo)二茂鐵的對映選擇性C-H炔基化反應(yīng)（Fig. 1b）。機理研究支持配體加速的存在，并表明了加速發(fā)生在催化循環(huán)中的關(guān)鍵C-H斷裂步驟。下載化學(xué)加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以二茂鐵羧酸1與苯乙炔2a作為模型底物，進行了相關(guān)C-H炔基化反應(yīng)條件的篩選（Fig. 2）。當(dāng)以CuOAc（1.5 equiv）作為銅源，L15（40 mol %）作為配體，NaOAc（1.0 equiv）作為堿，Ag₂CO₃（50 mol%）作為添加劑，在DMSO溶劑中70 ^oC反應(yīng)12 h，可以76%的收率得到產(chǎn)物3a，mono/di為4.8:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對末端炔烴的底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。研究結(jié)果表明，當(dāng)末端炔烴的底物中含有一系列不同電性取代的芳基、萘基、噻吩基、環(huán)己基、環(huán)丙基、烷基、烯基等時，均可與1順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3r，收率為45-83%，mono/di為2.6:1->20:1。

（圖片來源：Nat. Commun.）

同時，作者還對二茂鐵底物范圍進行了擴展（Fig. 4）。研究結(jié)果表明，當(dāng)二茂鐵底物4中的R為羰基、烷氧羰基與烷基時，均可與苯乙炔2a順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5h，收率為59-87%，mono/di為4.8:1-7.4:1。然而，對于空間位阻較大的二茂鐵底物，僅以38%的收率得到產(chǎn)物5i，但具有優(yōu)異的單選擇性。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者以二茂鐵羧酸1與苯乙炔2a作為模型底物，進行了相關(guān)對映選擇性C-H炔基化反應(yīng)條件的篩選（Fig. 5）。當(dāng)以CuOAc（50 mol%）與Cu(OAc)₂（70 mol%）作為銅源，(S)-L21（50 mol %）作為手性配體，NaOAc（1.0 equiv）作為堿，在DMSO溶劑中60 ^oC反應(yīng)12 h，可以66%的收率得到產(chǎn)物(R_p)-3a，mono/di為5.0:1，er為87:13。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對不對稱C-H炔基化反應(yīng)的底物范圍進行了擴展（Fig. 6）。首先，當(dāng)末端炔烴底物2中的R為不同電性取代的芳基、噻吩基與丙基時，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(R_p)-3a、(R_p)-3b、(R_p)-3d-(R_p)-3j、(R_p)-3l和(R_p)-3r，mono/di為1.2:1-10:1，er為88:12-93:7。其次，當(dāng)二茂鐵底物中的R’為各種烷基取代時，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物(R_p)-5f-(R_p)-5h，mono/di為2.0:1-2.5:1，er為91:9-92.5:7.5。

（圖片來源：Nat. Commun.）

此外，作者還對反應(yīng)的實用性進行了研究（Fig. 7）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以52%的收率和90:10 er得到產(chǎn)物(R_p)-3a（Fig. 7a）。通過己烷/二氯乙烷重結(jié)晶以非常高的選擇性（99.5:0.5 er）和38%的收率得到(R_p)-3a。其次，(R_p)-3a在Pd/C/H₂條件下進行氫化反應(yīng)，并在NaOH/EtOH條件下脫除導(dǎo)向基團，可以65%的收率得到(R_p)-7a，er為98:2（Fig. 7b）。值得注意的是，(R_p)-7a可作為鈷催化對映選擇性C(sp³)-H活化反應(yīng)中的有效配體，可以95%的收率與70.5:29.5 er得到產(chǎn)物10。

（圖片來源：Nat. Commun.）

最后，作者還對反應(yīng)的機理進行了研究（Fig. 8）。首先，KIE實驗結(jié)果表明，C-H鍵的斷裂可能是決速步驟（Fig. 8a）。同時，銅介導(dǎo)的C-H炔基化可能通過銅的CMD C-H活化進行，與不涉及銅參與C-H鍵斷裂的SET途徑相反。這是一個關(guān)鍵的機理見解，因為它既確定了銅斷裂C-H鍵的方式與鈀斷裂C-H鍵的方式類似，又提出了配體參與和加速的合理機理。其次，通過對初始反應(yīng)速率的研究結(jié)果表明，初始的配體加速反應(yīng)的進行（Fig. 8b）。上述結(jié)果表明，BINOL骨架加速了關(guān)鍵的速率和對映選擇性決定的銅的C-H斷裂步驟，類似于MPAAs與相關(guān)配體參與鈀催化的方式。

（圖片來源：Nat. Commun.）