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　蛋白病理性淀粉樣聚集廣泛存在于不同神經(jīng)退行性疾病患者腦中（如阿爾茲海默病,帕金森病,漸凍人癥等），并作為相應(yīng)疾病的臨床病理標(biāo)志物，在神經(jīng)退行性疾病的分型、診斷和藥物研發(fā)中起到重要作用。然而，長期以來，對于蛋白病理聚集體在神經(jīng)退行性疾病中扮演的角色（發(fā)病原因VS.伴生現(xiàn)象或結(jié)果）存在一些爭議，人們對蛋白病理性聚集的認(rèn)識曾長期滯留在蛋白質(zhì)的錯誤折疊與失活聚集的階段。近年來，冷凍電鏡螺旋重構(gòu)、固態(tài)核磁共振及電子衍射等技術(shù)的進(jìn)步極大地推動了本領(lǐng)域的發(fā)展，使我們逐漸有機(jī)會在原子分辨率水平探究病理蛋白纖維聚集體組裝的分子機(jī)制。在過去幾年中一系列重要研究發(fā)現(xiàn)表明，蛋白纖維聚集體的構(gòu)象具有高度的結(jié)構(gòu)有序性及多態(tài)性，并且，不同纖維聚集構(gòu)象展現(xiàn)出不同的病理毒性。這顛覆了人們對于蛋白病理聚集的傳統(tǒng)觀念，為深入理解蛋白相變聚集的復(fù)雜組裝機(jī)制及其在神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵病理作用提供了前所未有的機(jī)遇，但同時也引發(fā)出一系列新的重要科學(xué)問題。例如：淀粉樣纖維聚集體為何會表現(xiàn)出獨(dú)特的結(jié)構(gòu)多態(tài)性？不同病理?xiàng)l件下，聚集體結(jié)構(gòu)多態(tài)性是如何被調(diào)控和決定的？不同構(gòu)象的病理纖維聚集體在不同甚至相同的神經(jīng)退行性疾病的致病過程扮演什么角色？ 

　　交叉中心劉聰課題組長期聚焦于蛋白病理性聚集的分子機(jī)制、化學(xué)調(diào)控和病理毒性的研究，揭示了病理性蛋白聚集的結(jié)構(gòu)多態(tài)性，系統(tǒng)闡釋了化學(xué)修飾、遺傳突變、代謝小分子等對蛋白纖維聚集的動態(tài)組裝和病理毒性的精密調(diào)控機(jī)制?；谠诒绢I(lǐng)域長期的系統(tǒng)性研究成果，近期特受邀在Nature Reviews Neuroscience雜志上發(fā)表了題為“Conformational strains of pathogenic amyloid proteins in neurodegenerative diseases”的長篇綜述性文章。該文章全面、系統(tǒng)地總結(jié)了近幾年來對于蛋白致病淀粉樣聚集多態(tài)性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制的研究，探討了聚集體構(gòu)象多態(tài)性產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及在不同類型的神經(jīng)退行性疾病中的病理學(xué)意義。特別需要指出的是，作者在綜述中首次提出蛋白纖維聚集體“構(gòu)像原型（prototype）”和“病理功能畫像（pathological profile）”這兩個新的概念，闡釋在不同的病理環(huán)境下，蛋白纖維聚集體結(jié)構(gòu)的演化關(guān)系，并提出應(yīng)從多個不同病理毒性特征維度來定義與刻畫具有不同結(jié)構(gòu)特征的蛋白病理聚集體在相應(yīng)疾病中所呈現(xiàn)的綜合病理毒性。這兩個新的概念為理解具有高度復(fù)雜有序結(jié)構(gòu)的蛋白病理聚集體在神經(jīng)退行性疾病中的病理作用具有指導(dǎo)意義。

　　作者在綜述中首先提出蛋白病理纖維聚集體的兩個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征：同構(gòu)性（isomorphism）和多態(tài)性（polymorphism）。對纖維同構(gòu)性的了解有助于尋找神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的共性，開發(fā)廣譜的藥物。而纖維聚集結(jié)構(gòu)的多態(tài)性則對于理解高度異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。蛋白聚集結(jié)構(gòu)多態(tài)性，是指同一種蛋白具有在不同病理?xiàng)l件下形成不同聚集結(jié)構(gòu)與病理毒性的淀粉樣纖維聚集體（即strains）的性質(zhì)。針對神經(jīng)退行性疾病患者腦組織來源及體外重組的病理纖維的大量研究結(jié)果顯示，不同的蛋白纖維strains能夠影響不同的細(xì)胞類型并在不同的腦區(qū)進(jìn)行傳播，對應(yīng)臨床表型的異質(zhì)性。揭示不同strains的結(jié)構(gòu)與相應(yīng)疾病的對應(yīng)關(guān)系將極大的推動神經(jīng)退行性疾病亞型的精準(zhǔn)分類和分子診療的發(fā)展。

　　作者進(jìn)一步探討了蛋白纖維聚集體的結(jié)構(gòu)多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制。天然的蛋白折疊通常形成三維的立體構(gòu)象，然而在形成淀粉樣纖維時，每個蛋白質(zhì)單體通常形成富含β折疊且在同一平面展開的二維構(gòu)象。與此同時，蛋白單體分子層之間通過β折疊之間的分子間氫鍵網(wǎng)絡(luò)沿纖維軸向重復(fù)堆疊形成超分子復(fù)合體。與蛋白天然構(gòu)象的三維折疊相比，纖維聚集體的二維折疊缺少更嚴(yán)格的分子內(nèi)限制，導(dǎo)致同一蛋白單體能夠形成多個能量相似的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（圖1），從而組裝形成具有多種不同構(gòu)象的蛋白纖維聚集體。不同纖維結(jié)構(gòu)之間的差異主要包括蛋白單體內(nèi)β折疊的排列不同，以及原纖維間的相互作用界面不同（圖1）。

圖1. 病理纖維聚集體的構(gòu)象多態(tài)性的產(chǎn)生機(jī)制

　　接下來，作者詳細(xì)闡釋了纖維聚集構(gòu)象多態(tài)性的動態(tài)調(diào)控機(jī)制。蛋白質(zhì)序列的改變（如錯義突變、截短等）以及共價或非共價化學(xué)修飾（如翻譯后修飾、輔因子等），會引起分子內(nèi)相互作用的重排或者建立新的分子互作模式，從而決定特定病理情況下的纖維聚集組裝結(jié)構(gòu)。通過進(jìn)一步分析已報道的帕金森病關(guān)鍵病理蛋白α-syn的多種纖維聚集體結(jié)構(gòu)，作者提出纖維聚集體“構(gòu)像原型（prototype）”的概念，闡釋對于特定的病理蛋白，眾多的纖維聚集構(gòu)象可能衍生于有限的幾個構(gòu)象原型，在不同的病理環(huán)境下，這些構(gòu)象原型通過不同調(diào)控因子的作用，演化形成具有不同結(jié)構(gòu)的病理聚集體。

　　作者進(jìn)一步指出，對比現(xiàn)有的大量病理纖維聚集體組裝及調(diào)控機(jī)制的研究，目前對于不同結(jié)構(gòu)纖維在不同疾病中的致病機(jī)制研究還處在非常初期的階段，人們尚無法從現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)信息解讀其病理特征。目前已知，病理纖維聚集可以通過多種不同的途徑發(fā)揮其病理毒性，驅(qū)動疾病的發(fā)展，包括：阻遏蛋白質(zhì)降解、打破蛋白穩(wěn)態(tài)、誘導(dǎo)線粒體等重要的細(xì)胞器功能失調(diào)、破壞細(xì)胞膜，以及病理纖維聚集的自我復(fù)制與細(xì)胞間傳播。作者認(rèn)為不同的strains之所以對應(yīng)不同的病理毒性，是由于構(gòu)象的變化賦予纖維不同的特性（如：形成以及復(fù)制纖維的能力、纖維的穩(wěn)定性、對細(xì)胞降解的敏感性、被細(xì)胞攝取的效率等），從而在多個不同角度同時作用來影響上述不同途徑的病理毒性。據(jù)此，作者提出pathological profile的概念（圖2），把理解蛋白病理聚集體的病理毒性，放在一個復(fù)雜多因素共同決定的模型中，系統(tǒng)性地研究不同構(gòu)象strains的病理毒性，及其與疾病亞型的因果關(guān)聯(lián)。

圖2. 具有不同結(jié)構(gòu)的病理纖維聚集體的pathological profile

　　最后，作者提出在疾病發(fā)展過程中，同一蛋白形成的病理聚集體結(jié)構(gòu)與毒性存在動態(tài)變化的特征，與病程的發(fā)展密切相關(guān)。隨著病理纖維聚集體在不同細(xì)胞和腦區(qū)間傳播，細(xì)胞環(huán)境的變化能夠通過翻譯后修飾、輔因子等作用，在病理纖維的自我復(fù)制過程中發(fā)生改變，重塑其結(jié)構(gòu)構(gòu)象，進(jìn)而改變病理毒性。未來對于病理纖維聚集體的結(jié)構(gòu)及毒性隨病程變化的深入研究將有助于疾病的精準(zhǔn)分子分型、臨床診斷分期，以及針對疾病不同發(fā)展階段的特定靶向療法的開發(fā)。在文末，作者特別展望了本領(lǐng)域幾個有潛力的未來研究方向，包括：（1）推進(jìn)基于病理纖維strains的神經(jīng)退行性疾病的精準(zhǔn)分型及分期；（2）靶向特定病理纖維strains的分子診斷示蹤劑和藥物開發(fā)；（3）發(fā)展體外重構(gòu)特定結(jié)構(gòu)纖維strains的新方法，以及表征不同strains的pathological profile的化學(xué)生物學(xué)新工具；（4）發(fā)展基于冷凍電鏡斷層掃描技術(shù)的細(xì)胞原位病理纖維聚集體結(jié)構(gòu)表征技術(shù)。

　　文章鏈接： https://www.nature.com/articles/s41583-022-00603-7

         參考資料：http://www.sioc.ac.cn/xwzx/kyjz/202206/t20220610_6459498.html