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藥物化學、藥物代謝動力學、藥物制劑、藥物分析、藥理學科的主要研究內(nèi)容

來源:中國藥科大學      2022-02-18
導讀:中國藥科大學藥學院是中國藥科大學歷史最悠久的學院,主要從事與化學藥物研究、開發(fā)和應用有關(guān)的專業(yè)教學和科學研究。八十余年中,先后有中國工程院院士彭司勛、藥物化學家廖清江、藥劑學家劉國杰、藥物分析學家安登魁等一批著名的專家、教授在藥學院從事教學和科研工作,為學院的發(fā)展做出了重大貢獻。今天我們就來看看中國藥科大學藥學院藥物化學、藥物代謝動力學、藥物制劑、藥物分析、藥理學科的主要研究內(nèi)容。

藥物化學學科的主要研究包括:

1.“蛋白-蛋白”相互作用調(diào)控劑研究

以非可控性炎癥、腫瘤及神經(jīng)退行性疾病等重大疾病為目標,重點圍繞表觀遺傳調(diào)控(蛋白甲基化、乙?;⒎核鼗?、蛋白翻譯后修飾、轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB、Nrf2、p53、STATs、HIF-1α等)介導的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)蛋白-蛋白相互作用的全新靶標,并以上述新靶標為核心,開展特異性調(diào)控劑的篩選、確證、結(jié)構(gòu)改造、成藥性優(yōu)化等研究,從而發(fā)現(xiàn)針對靶標的特異性、高親和力調(diào)控劑作為候選藥物,為進一步的創(chuàng)新藥物研究提供骨架全新的先導化合物。

2.新靶標或新通路導向的個體化治療藥物研究

重點針對腫瘤、非可控性炎癥、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、老年性和代謝性等疾病,選擇相關(guān)新靶標或新通路,一方面,利用計算機輔助藥物設(shè)計、骨架遷越、生物電子等排、最小修飾、前藥等原理,開展新藥分子的設(shè)計、合成和篩選,先導化合物的發(fā)現(xiàn)和成藥性優(yōu)化研究;另一方面,依據(jù)不同的藥物靶標,針對基因分型或代謝酶譜不同,研發(fā)伴隨基因檢測試劑盒等,獲得個體化治療候選藥物,滿足臨床個體化用藥的需求。

3.基于活性天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物研究

以萜類、生物堿、黃酮等活性天然產(chǎn)物為先導化合物,利用化學生物學研究手段,開展活性天然產(chǎn)物的作用機制研究,確證其作用靶點;利用金屬催化、不對稱催化等現(xiàn)代有機合成策略,開展若干活性天然產(chǎn)物的全合成研究,突破來源的瓶頸問題,進而構(gòu)建基于天然產(chǎn)物優(yōu)勢骨架的多樣性類天然產(chǎn)物化合物庫,供進一步生物學評價;開展天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造研究,在提高生物活性的同時,解決其穩(wěn)定性、溶解度、藥代動力學等成藥性方面的問題,獲得結(jié)構(gòu)新穎的先導化合物或候選藥物,推進其向臨床研究的轉(zhuǎn)化,最終獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥。

4.藥物合成新工藝研究及仿制藥一致性評價

針對臨床使用的大品種和專利到期藥,采用現(xiàn)代有機合成手段,開展藥物合成新工藝研究,使其更加符合綠色化學的要求。開展藥物晶型和有關(guān)物質(zhì)研究,積極參與仿制藥的一致性評價。

藥物代謝動力學學科的主要研究包括:

1.藥物代謝轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的調(diào)控機理及藥物相互作用研究

研究核受體-藥物代謝酶/轉(zhuǎn)運體在生理及病理(糖尿病、肝損傷、腸炎、腫瘤等)條件下的調(diào)控機理,在此基礎(chǔ)上,探索生理及病理條件下藥物代謝/轉(zhuǎn)運相互作用,為臨床合理用藥提供科學依據(jù)。

2.代謝導向的藥物作用靶標發(fā)現(xiàn)與確證研究

提出“反向藥物代謝動力學”(Reverse Pharmacokinetics)理論方法,在藥物體內(nèi)過程與調(diào)控機理的基礎(chǔ)上,設(shè)計具有良好體內(nèi)外相關(guān)性的藥物作用靶標、藥效及作用機理研究模型,結(jié)合化學生物學、化學蛋白質(zhì)組學、功能代謝組學等研究思路方法,揭示藥物的作用靶標;重視外源性藥物代謝與內(nèi)源活性物質(zhì)合成代謝調(diào)控的關(guān)聯(lián)和橋接研究,探索心腦血管疾病、腫瘤及神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的全新藥物靶標。

3.轉(zhuǎn)化藥動/藥效新模型研究

面向精準醫(yī)學(Precision Medicine)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(Translational Medicine)的發(fā)展需求,以提高藥物研究的體內(nèi)外相關(guān)性、臨床前與臨床研究相關(guān)性、群體與個體相關(guān)性等為目標,探索基于機制、基于信號通路、藥物基因組學、生理病理參數(shù)等轉(zhuǎn)化藥動/藥效結(jié)合研究模型,為新藥創(chuàng)制及臨床合理用藥提供科學依據(jù)。

4.創(chuàng)新藥物代謝與動力學研究

圍繞創(chuàng)新藥物研發(fā)全過程,建立適用于早期快速ADME/T篩選、系統(tǒng)臨床前藥物代謝與動力學評價以及臨床藥物代謝動力學研究的技術(shù)體系,結(jié)合新近發(fā)展的細胞藥物代謝動力學研究理論方法、轉(zhuǎn)化藥動/藥效新模型等,提高創(chuàng)新藥物臨床前評價向臨床研究的轉(zhuǎn)化率,為我國新藥創(chuàng)制(包括化學藥物、天然藥物、中藥、生物技術(shù)藥物)提供技術(shù)支撐,完成的技術(shù)資料符合國際規(guī)范,可支撐創(chuàng)新藥物的國際臨床研究。

藥物制劑學科重點研究方向:

1.新劑型與新制劑基礎(chǔ)研究

(1)生物藥劑學基礎(chǔ)研究技術(shù)平臺

建立新的細胞轉(zhuǎn)運模型、吸收和代謝模型,預測化學藥、中藥組分和生物技術(shù)藥物的吸收和代謝性質(zhì),指導新型給藥系統(tǒng)的設(shè)計與研制,建立以藥物特性為基礎(chǔ)、創(chuàng)新設(shè)計為導向、增效減毒為目的的現(xiàn)代藥物制劑設(shè)計研究新體系以及生物藥劑學數(shù)據(jù)庫。

(2)物理藥劑學與處方前研究:

利用物理化學、材料學和晶體學等理論技術(shù)手段,重點研究藥物不同固體形態(tài)(藥物多晶、鹽型、無定型、固體分散體、共晶、納米晶等)的制備方法、晶體結(jié)構(gòu)、光譜特征、機械及理化性質(zhì),為藥物制劑處方前研究和固體形態(tài)篩選提供理論和實驗依據(jù)。

2.緩控釋與微粒制劑研究

(1)緩控釋制劑研究與產(chǎn)業(yè)化平臺

重點開展微丸、骨架片、多層片、微滲透泵等制劑的處方及工藝技術(shù),建立緩控釋給藥專家設(shè)計系統(tǒng),建立脈沖釋藥、胃內(nèi)滯留、結(jié)腸定位等新型釋藥系統(tǒng),突破長期制約我國緩控釋制劑發(fā)展的共性關(guān)鍵技術(shù)難點,實現(xiàn)擇速、擇時及擇位釋放,形成實驗研究與生產(chǎn)一體化的技術(shù)鏈,加快我國緩控釋制劑技術(shù)發(fā)展和國際化。

(2)微粒制劑研究與產(chǎn)業(yè)化平臺

重點開展以納米晶,納米粒等技術(shù)提高難溶性藥物口服生物利用度,并對口服納米藥物的產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)進行系統(tǒng)研究,實現(xiàn)納米藥物的大規(guī)模生產(chǎn)。并在研究微粒制劑吸收特性、轉(zhuǎn)運機制等基礎(chǔ)上,研發(fā)新型納米乳、脂質(zhì)體、高聚物膠束等新制劑、新工藝和新技術(shù),從集成創(chuàng)新逐漸向自主創(chuàng)新發(fā)展。

3.生物大分子藥物遞送系統(tǒng)研究

重點開展生物大分子藥物在體內(nèi)的遞送過程、機制和高效化的研究,以促吸收、PEG化和融合蛋白等技術(shù)解決生物大分子藥物體內(nèi)外穩(wěn)定性差、難以有效跨越體內(nèi)生物屏障等瓶頸問題,建立有利于提高藥物活性的生產(chǎn)工藝和制備技術(shù),構(gòu)建多功能性與協(xié)同作用的生物大分子藥物高效遞送系統(tǒng)。

4.智能型納米制劑技術(shù)的研究

重點開展新型功能載體輔料的設(shè)計與合成,建立智能型納米制劑成熟的生產(chǎn)工藝路線、監(jiān)測納米藥物體內(nèi)外的巡行軌跡,以及體內(nèi)靶向可控釋放性能和藥效學評價體系,解決傳統(tǒng)納米制劑載藥量低、載藥不穩(wěn)定、可控釋放差、療效不穩(wěn)定等關(guān)鍵技術(shù)問題,研制安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的智能型納米制劑,實現(xiàn)精準治療。

5.高端制劑體質(zhì)量控制與一致性評價

利用藥動學理論和方法,根據(jù)疾病發(fā)作特點和規(guī)律、藥物理化性質(zhì)及臨床治療要求,利用計算機分析系統(tǒng),精確模擬及解析復雜釋藥系統(tǒng)在體內(nèi)的行為,設(shè)計和擬合理想血藥濃度等體內(nèi)過程,準確判斷釋藥系統(tǒng)的體內(nèi)外相關(guān)性,預測體外釋放行為,提高高端制劑設(shè)計的科學性和合理性以及質(zhì)量控制水平。

藥物分析學科重點研究方向:

1.創(chuàng)新藥物質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)研究

通過集成創(chuàng)新運用各種現(xiàn)代分離分析、純化制備技術(shù),針對性地進行藥物質(zhì)量的全面控制,重點開展微量痕量成分的分析方法研究,實現(xiàn)對化學藥物中各種微量物質(zhì)的快速定性和定量,為生產(chǎn)中的質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)提供方案。

2. 生物藥物分析方法研究

開展蛋白類藥物和核酸類藥物的質(zhì)量控制方法研究,并同時開展多糖、蛋白質(zhì)及多肽等大分子藥物體內(nèi)分析及結(jié)構(gòu)生物學相關(guān)領(lǐng)域的研究。

3. 生物標記物和診斷技術(shù)的研究

建立基于作用原理的藥物活性檢測新技術(shù)方法,發(fā)現(xiàn)、確證藥物靶標和功能分析。采用生物芯片、生物發(fā)光和化學發(fā)光等技術(shù)手段,進行選擇性的藥物分析、焦測序、基因多態(tài)性和基因表達譜的研究,為轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究提供新的技術(shù)著力點。

4. 高通量生命分析技術(shù)研究

發(fā)展基于分子探針和電化學傳感器的藥物在線、示蹤或分子成像分析新技術(shù)方法,用于藥物分布、結(jié)合部位、靶標定位、藥物分子體內(nèi)過程和藥效或毒性的實時動態(tài)檢測。

5.藥物分析新材料研究

開展天然生物大分子材料、人工合成介孔硅膠和納米新材料研究,開發(fā)具有專屬和創(chuàng)新應用前景的藥物分析檢測單元和器件,并探索在藥物分析和臨床檢驗中的各類應用。

6.中藥質(zhì)量現(xiàn)代化及代謝組學研究

針對中藥來源多樣、成分復雜的特點,開展藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和方法學研究。發(fā)展新的方法與技術(shù),進一步解決目前分析方法靈敏度、專屬性和高通量等方面存在的問題,同時利用組學方法,為中藥多指標質(zhì)量控制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和靶標的尋找提供技術(shù)引導。

藥理學科的主要研究包括:

1.H2S與NO雙供體藥物防治缺血性腦卒中的藥效和分子機制研究

研究NO和H2S等氣體信號分子在缺血性腦卒中發(fā)病過程中的作用,明確缺血性腦卒中的病理機制,在此基礎(chǔ)上開發(fā)H2S與NO雙供體藥物,一方面通過H2S抑制神經(jīng)血管單元內(nèi)NOX2,阻斷O2-及后續(xù)的ONOO-生成;另一方面適量補充NO,彌補eNOS生成NO量的不足,從而維持 NVU 微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和正常功能,協(xié)同對抗缺血性腦卒中。

2.與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體靶點通路研究

    研究G蛋白偶聯(lián)受體在神經(jīng)精神疾病(阿爾茲海默癥、帕金森癥、精神分裂癥和抑郁癥)發(fā)病與治療中的作用。G蛋白偶聯(lián)受體與神經(jīng)精神類疾病有著密切的關(guān)系,是新藥研發(fā)和基礎(chǔ)研究的重要藥物靶點,研究方向主要包括體外相關(guān)靶點穩(wěn)轉(zhuǎn)株建立和篩選、整體動物模型藥效評價、藥物作用機制和靶點通路研究。

3.半胱氨酰白三烯受體1(CysLT1R)在阿爾茲海默癥中作用及機制研究

    研究CysLT1R 在阿爾茲海默癥(AD)形成中的作用,確立腦內(nèi)CysLT1R是防治AD的新靶點,促進新一代腦靶向CysLT1R 拮抗劑的研發(fā),并且為干預AD時間窗的選擇提供重要的參考依據(jù)。

4.基于動物模型的疾病機理研究和藥物的干預作用

    通過對動物疾病和相關(guān)生命現(xiàn)象的研究,研究人類各種疾病(心腦血管、肝臟和代謝性疾病等)的發(fā)生發(fā)展機理;進而以動物疾病模型為基礎(chǔ),探求藥物治療效果和藥物的作用機制,以控制人類的疾病和衰老,延長人類的壽命,繼而進行相關(guān)防治藥物開發(fā)。

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