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1788 年，英國醫(yī)生托馬斯·考利（Thomas Cawley）發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象，胰腺的損傷會導致糖尿病，不過，他并不清楚這是為什么。

1853年，法國生理學家伯納德（Claude Bernard）發(fā)現(xiàn)摘除胰腺的狗最終因過度消瘦而死去。

1869年，德國醫(yī)生保爾 · 朗格漢斯（Paul Langrhans）在研究胰腺的時候，第一次發(fā)現(xiàn)了像小島一樣分布在胰腺中的細胞群，并且推測，這些島狀細胞團可能是分泌激素的。

1889年，奧斯卡·明科夫斯基（Oskar Minkowski）和約瑟夫·馮·梅林（Joseph von Mering）切除了狗的胰腺，他的助手發(fā)現(xiàn)，蒼蠅喜歡停留在胰腺切除的狗所排泄的尿液中，因為這些狗的尿液中富含糖分。由此明科夫斯基敏銳地意識到胰腺和糖尿病之間的決定性關(guān)系，并提出胰腺能夠分泌某種抗糖尿病物質(zhì)的假說。

此后的近30年，科學家們始終鍥而不舍地進行著相關(guān)的研究，然而研究成果依然寥寥無幾。直到1920年的一個晚上，當時還是加拿大安大略鎮(zhèn)一名普通醫(yī)生的班廷（Banting）在看醫(yī)學雜志時，忽然萌生了一個設(shè)想：從結(jié)扎或切除的動物胰腺中提取出的胰島分泌物是否能治療糖尿病？

幾經(jīng)周折，班廷找到多倫多大學生理系的麥克勞德（Macleod）教授，以求得這位有名的糖代謝權(quán)威的支持。麥克勞德教授給了班廷一間實驗室和10條狗，還給班廷找了一個名叫貝斯特（Best）的學生做助手。1921年，班廷和貝斯特開始了他們的實驗。歷經(jīng)多次失敗，他們終于發(fā)現(xiàn)胰島提取物具有維持糖尿病狗生命的作用，他們給它取名為“島素”（Isletin），后來改名叫做“胰島素”（Insulin）。

但是，為了維持1條狗的生命，班廷和貝斯特卻需要從更多條狗的胰臟中提取胰島素，這有點殘忍，并且即使這樣胰島素也根本不夠用。班廷想到了屠宰場。隨后，他和貝斯特從屠宰場帶回了9只牛的胰臟，并從中提取了當時十分稀有的胰島素。他們發(fā)現(xiàn)，酸化乙醇能抑制消化液對胰島素的破壞作用，有助于提取胰島素。1921年的一天，他們用從牛胰臟中提取的胰島素給糖尿病狗注射后，狗的血糖開始直線下降了。他們成功了！

此后，他們的實驗速度加快了，一切也變得順利起來。終于，他們決定把實驗從狗轉(zhuǎn)到人身上?？捎烧l來做第一次實驗呢?

 班廷、貝斯特與試驗狗

最后，班廷和貝斯特同時在自己身上做了人體實驗，并證實了這種能救活狗的胰島素對人體也同樣有效可用。

1922 年 1 月，班廷將提取的胰島素注射到一個名叫萊尼 · 湯普森（Leonard Thompson）的14 歲男孩體內(nèi)。這個男孩從 1919 年開始患有糖尿病，并開始用饑餓療法控制血糖，體重一度降到 25 公斤，眼看著就要瀕臨死亡。在第二次注射班廷提取的胰島素后，萊尼·湯普森的血糖恢復正常，尿糖和酮體也消失了。班廷成功了！他用胰島素成功醫(yī)治了第一位糖尿病人。

Leonard Thompson——世界上第一個使用胰島素的糖尿病人

隨后，胰島素治療糖尿病的臨床經(jīng)驗迅速得到推廣，成功挽救了許多糖尿病患者的生命。

為了表彰這一發(fā)現(xiàn)對人類戰(zhàn)勝糖尿病所作出的巨大貢獻，1923年，諾貝爾獎委員會決定授予班廷和他的資助者麥克勞德生理學或醫(yī)學獎，這是諾貝爾獎頒發(fā)速度最快的一次，它足以說明這一發(fā)現(xiàn)在人類醫(yī)學史上的重要意義。班廷也成為有史以來最年輕的諾貝爾獎獲得者。1992年，世界糖尿病聯(lián)盟為了紀念這位醫(yī)學史、糖尿病學史上的偉人，決定將班廷的生日—11月14日，定為“世界糖尿病日”，班廷也被后人稱為“胰島素之父”。

班廷發(fā)現(xiàn)胰島素的好消息很快傳遍全世界，很多糖尿病患者紛紛來信希望能夠得到治療。為了滿足更多糖尿病患者的需求，1923年，班廷以1 美元的象征性價格將其專利出售給多倫多大學，多倫多大學又以非排他授權(quán)的方式允許禮來公司開展胰島素的大規(guī)模生產(chǎn)和銷售。

僅僅在1923年一年，禮來公司就賣出去115 萬美元的胰島素，拯救了超過上萬名的糖尿病患者。

隨后，越來越多的公司參與到胰島素的研發(fā)和生產(chǎn)中。這些醫(yī)藥企業(yè)的出現(xiàn)為胰島素的更新?lián)Q代、工藝技術(shù)升級，以及胰島素產(chǎn)業(yè)化都做出了巨大貢獻，也讓胰島素能夠走進尋常百姓家，拯救了數(shù)以億計的糖尿病患者。

作為人口大國，中國糖尿病的發(fā)病人數(shù)一直居世界前列。上世紀80年代，我國胰島素注射液產(chǎn)量較低，糖尿病患者一藥難求。

為了解決這一問題，國家決定出資引進國外先進設(shè)備，對國內(nèi)胰島素生產(chǎn)企業(yè)進行升級改造。1986年，國家對全國36家胰島素生產(chǎn)企業(yè)進行綜合評選，當時的徐州生物化學制藥廠（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司的前身）成為唯一一家入選獲得國家支持的企業(yè)。1989年，一套工業(yè)化生產(chǎn)線從瑞典引進到了萬邦醫(yī)藥，隨后萬邦醫(yī)藥率先在國內(nèi)生產(chǎn)出了單峰高純度胰島素。自1990年投產(chǎn)后，高純度胰島素可滿足全國50%以上的市場需求，幫助許多糖尿病人擺脫了一藥難求的困境，也逐步確立了萬邦醫(yī)藥在糖尿病治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍地位。作為《中國藥典》動物源胰島素質(zhì)量標準的起草者，萬邦醫(yī)藥持續(xù)推動第一代胰島素提純技術(shù)和質(zhì)量標準的升級，以期為大眾提供更高品質(zhì)的產(chǎn)品。目前，萬邦醫(yī)藥已構(gòu)建了一代、二代、三代胰島素全系列產(chǎn)品線，投產(chǎn)后將廣泛應用于糖尿病治療領(lǐng)域，造福更多糖尿病患者。

20世紀80年代我國胰島素注射液產(chǎn)量較低，糖尿病患者一藥難求

現(xiàn)在，胰島素依然是糖尿病臨床治療的主力軍。據(jù)2020年世界跨國公司財務(wù)年報統(tǒng)計分析，全球七大藥品市場降血糖治療藥物已超過520億美元市場規(guī)模，在DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑藥物的推動下，化學藥物及非胰島素類占據(jù)了+60%的市場份額，而胰島素類藥物占據(jù)了38.24%，仍舊達到了200億美元的市場規(guī)模。

胰島素的發(fā)現(xiàn)和應用使得眾多糖尿病患者遠離了死神，然而早期的胰島素主要從動物的胰臟中提取，一方面產(chǎn)能受限，且具有免疫原性，另一方面由于當時的提純技術(shù)不夠精湛，產(chǎn)品中雜質(zhì)較多，臨床應用中經(jīng)常發(fā)生過敏等不良反應，使得藥物代謝及療效受到影響。因此在全球范圍內(nèi)，很多研究機構(gòu)持續(xù)不斷地為胰島素的改進而努力。

早期的胰島素作用時間短，需每日多次注射。為減少這種不便，20 世紀40 年代，科學家在胰島素中添加了魚精蛋白和鋅離子，形成了性質(zhì)更為穩(wěn)定的中性魚精蛋白鋅胰島素（Neutral ProtamineHagedorn Insulin，NPH），開啟了對中、長效胰島素的探索之旅。

1955年，英國化學家桑格（Sanger）揭示了胰島素的化學結(jié)構(gòu)，為胰島素的人工合成以及分子結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究奠定了基礎(chǔ)，并因此而獲得了諾貝爾化學獎。

胰島素制劑的純度與其抗原性密切相關(guān)。20世紀60年代，科學家們對結(jié)晶胰島素進行進一步的純化，采用分子篩層析等方法去除大分子雜質(zhì)，獲得單峰胰島素，大幅降低了胰島素應用中的過敏反應。隨后眾多研究學者又研制了鋅胰島素、中性可溶性胰島素、預混胰島素、單峰胰島素以及純度高達99%的單組分胰島素等。

1965年9月17日，中國科學家人工合成了具有全部生物活性的結(jié)晶牛胰島素，是世界上第一個在實驗室中用人工方法合成的蛋白質(zhì)，隨后美國和聯(lián)邦德國的科學家也完成了類似的工作。

1969年英國科學家霍奇金（Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin）等人用X射線衍射法研究了胰島素晶體的結(jié)構(gòu)，測出了胰島素晶體的三維結(jié)構(gòu)。1973年8月北京大學生物系和中國科學院生物物理所的科學家們完成了豬胰島素晶體三維結(jié)構(gòu)的測定。胰島素三維結(jié)構(gòu)的測定，為研究胰島素高級結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系提供了便利。

在結(jié)構(gòu)上，人胰島素與豬胰島素只在B鏈上第30個氨基酸上有差異，人胰島素B30為蘇氨酸，而豬胰島素則為丙氨酸（見表1）。隨后，科學家采用酶切技術(shù)將豬胰島素鏈第30位丙氨酸一次性移換成蘇氨酸，建立了半合成人胰島素的工業(yè)性生產(chǎn)工藝。

同年，美國科學家們首次利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)出和人胰島素的氨基酸序列完全相同的產(chǎn)品——重組人胰島素（Recombinant Human Insulin），也被稱為第二代胰島素。重組人胰島素與天然胰島素有相同的結(jié)構(gòu)和功能。是一種作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的降糖藥物，可調(diào)節(jié)糖代謝，同時促進肝臟、骨骼和脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用，促進葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃A存于肌肉和肝臟內(nèi)，并抑制糖原異生，從而達到降低血糖的目的。隨后各種劑型的人胰島素開始廣泛應用于臨床。

20世紀90年代末，人類在對胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對肽鏈進行修飾可能改變胰島素的理化和生物學特征，從而能研制出胰島素類似物(Insulin Analogue) ，即第三代胰島素。目前已用于臨床的胰島素類似物有賴脯胰島素、門冬胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素等（這些胰島素類似物與天然胰島素的氨基酸序列差異見表1）。

表1 胰島素類產(chǎn)品的氨基酸序列差異

注：/ 與人胰島素相同； —缺失

賴脯胰島素為速效人胰島素的類似物，它是將胰島素的第B28位脯氨酸與B29位賴氨酸互換，從而有效地減弱了單體間的非極性接觸，改變了自我聚合特性。賴脯胰島素在高濃度時仍以六聚體形式存在，皮下注射后具有自我聚合能力低、局部吸收與起效快等特點。賴脯胰島素不僅可用于餐時-基礎(chǔ)胰島素強化治療，而且在酮癥酸治療中更安全、有效、簡單和規(guī)范。與胰島素相比，賴脯胰島素能更加快速有效地降低空腹和餐后血糖，并且患者低血糖發(fā)生率顯著偏低，具有較好的安全性。

門冬胰島素是由門冬氨酸替代人胰島素B鏈28位的脯氨酸，而形成生物合成的超短效人胰島素類似物。皮下注射門冬胰島素以后吸收迅速，起效時間僅為5-15分鐘，發(fā)揮最大的生物效應在1-1.5小時，持續(xù)時間僅僅是4-5小時，I型糖尿病患者應用門冬胰島素治療糖化血紅蛋白下降，比常規(guī)的短效胰島素治療明顯。2型糖尿病患者使用門冬胰島素與人胰島素比較，將死糖化血紅蛋白的水平和低血糖的發(fā)生率相近。門冬胰島素在治療1型和2型糖尿病，降低餐后血糖明顯，低血糖尤其是夜間低血糖發(fā)生的風險明顯降低。

甘精胰島素是全球首個每日一次的長效胰島素類似物，至今仍為臨床一線藥物。通過將A鏈末端的天冬氨酸替換甘氨酸，并在B鏈末端引入兩個精氨酸，甘精胰島素的堿性顯著增加，而在近中性pH液中溶解度低。甘精胰島素在酸性（pH 4）注射液中可完全溶解。在注入皮下組織后，因酸性溶液被中和，甘精胰島素形成微細沉積物，可持續(xù)緩慢釋放少量甘精胰島素。因此，甘精胰島素可以產(chǎn)生平穩(wěn)、無峰值的緩慢釋放，血藥濃度穩(wěn)定，具有長效的血糖控制作用。

地特胰島素是在人胰島素B鏈29位的賴氨酸連接了一個14碳的脂肪酸側(cè)鏈，同時添加一定的鋅離子并去掉B鏈第30位的蘇氨酸，可以促使在皮下形成六聚體和雙六聚體，結(jié)構(gòu)的改變時地特胰島素能與白蛋白可逆性的結(jié)合。當注射地特胰島素以后，有8%可以與血漿白蛋白結(jié)合，而后在血液中逐漸被緩慢的釋放，發(fā)揮長效降糖的作用。因此，地特胰島素具有更長的作用時間，皮下注射以后起效時間在2-3小時以后，可以持續(xù)24小時。地特胰島素主要提供基礎(chǔ)胰島素的補充，通常的注射時間是在睡覺前。但是有些人空腹血糖已經(jīng)控制正常，餐后血糖會增高，也可以在早餐前注射，不僅有利于控制好空腹血糖，對白天的餐后血糖也有比較好的控制。同時，地特胰島素將助力患者實現(xiàn)長期血糖達標且減少體重增加，尤其對于有體重增加風險的患者，實現(xiàn)降糖與體重兼顧。

德谷胰島素是在人胰島素分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上去掉了B30位的蘇氨酸，通過一個L-γ-谷氨酸連接子，在B29位賴氨酸上將1個16碳脂肪二酸連接，從而獲得的一種超長效胰島素類似物。皮下注射后，苯酚的迅速彌散，使德谷胰島素形成多六聚體沉積在注射部位，形成儲存庫，成為主要的延遲作用機制。隨著時間的延長，六聚體逐漸解離成單體，單體彌散進入毛細血管，與白蛋白結(jié)合，使其在血液中得到緩沖，成為次要的延遲作用機制。到達靶器官后，德谷胰島素與蛋白解離，與親和力更高的胰島素受體結(jié)合，激活胰島素受體，發(fā)揮藥效。德谷胰島素作為新一代的超長效基礎(chǔ)胰島素，血液濃度平穩(wěn)，維持作用時間長，具有給藥時間和部位靈活的優(yōu)點，同時能夠降低夜間低血糖的風險。

谷賴胰島素是用賴氨酸代替B鏈第3位天門冬氨酸，谷氨酸代替B鏈第29位賴氨酸，形成其獨特的分子結(jié)構(gòu)，且B29位的谷氨酸可以與A鏈N端相連，增加單體穩(wěn)定性。谷賴胰島素溶液中采用聚山梨醇酯20作為穩(wěn)定劑，而不是鋅離子，其在溶液中主要以單體和二聚體形式存在，溶液中的狀態(tài)以解離平衡為主，且這種無鋅結(jié)構(gòu)能使胰島素迅速解離為單體，更快吸收，更好地模擬人正常生理狀態(tài)下胰島素的分泌。谷賴胰島素和賴脯胰島素應用胰島素泵治療的穩(wěn)定性較門冬胰島素略差，堵管的頻率更多。但也有研究表明，這三種胰島素用于胰島素泵治療，對Hb A1c的改善、嚴重的低血糖以及堵管的頻率無顯著性差異。但谷賴胰島素由于其特殊無鋅分子結(jié)構(gòu)，吸收更快，對餐后血糖較門冬胰島素有更快的降糖效應，且能緩解其他胰島素由于鋅所致的過敏反應。

胰島素類產(chǎn)品的種類日益增多，每種胰島素制劑的給藥方式、起效時間和持續(xù)時間也各不相同（表2），糖尿病患者可以根據(jù)病情的不同選擇更適合自己的胰島素制劑。

表2不同類型胰島素產(chǎn)品的對比及代表產(chǎn)品

胰島素從1921年發(fā)現(xiàn)至今，迎來百歲之年，人類對胰島素探索的腳步從未停歇。從第一代動物胰源島素，到第二代人胰島素，再到第三代胰島素類似物，經(jīng)歷了三次更新?lián)Q代。胰島素也從最初單一的短效胰島素發(fā)展為目前的速效、短效、中效、長效和預混胰島素等多種劑型（見表2）。每一次升級換代，患者用藥的安全性、有效性和依從性都在逐步提升。

隨著科技的蓬勃發(fā)展，全世界各研究機構(gòu)對胰島素的研究可謂百花齊放。科學家們還希望能找到一種更符合人體需求的胰島素。

目前，新型胰島素的研發(fā)方向主要有胰島素周制劑、超速效胰島素、口服胰島素、吸入性胰島素、肝選擇性胰島素、透皮貼劑與智能胰島素等，隨著胰島素類制劑產(chǎn)品的不斷更新迭代，將給人們帶來更多更安全、更有效、使用便捷和更經(jīng)濟的胰島素產(chǎn)品。

我們相信，通過一代又一代人的努力，胰島素終將會幫助人類徹底戰(zhàn)勝糖尿病，續(xù)寫人類醫(yī)學史的新傳奇。