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一、生物技術(shù)藥物發(fā)展現(xiàn)狀

1.生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)和市場

生物技術(shù)藥物發(fā)展現(xiàn)狀與整體醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展相關(guān)?；仡?018 年的市場情況，全球醫(yī)藥市場規(guī)模是16281 億美元，比2017 年同比增長了4.48%。中國的醫(yī)藥市場規(guī)模是23986 億人民幣，占全世界市場的21%。我們的醫(yī)藥市場增長幅度還是比較快的，年增長率為12.6%。但是我們在生物技術(shù)藥物方面增長比較慢一些，全世界市場是2642 億美元，年增長率是9.99%，中國生物技術(shù)藥物市場是3554 億人民幣，占全球的19%。2018 年生物技術(shù)藥物市場的年增長率是比較低的，只有4.01%（表1）。

2. 2018 年全球藥物銷售TOP10

2018 年全球銷售最好的10 個(gè)藥物，其中有7 個(gè)是抗體藥物（表2 中顏色標(biāo)示），阿達(dá)木單抗的靶點(diǎn)是Tnfα，它的銷售到了199 億美元，這對于單藥銷售來說是很大的數(shù)量。PD-1 的抗體藥物，包括依那西普以及曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗，這都是過去傳統(tǒng)的產(chǎn)品，還有納武單抗、帕博利珠單抗，都擠入了TOP10。最后兩個(gè)抗體藥物上市時(shí)間并不是很長，但是很快進(jìn)入了前10。所以整個(gè)全球藥物銷售，從表2 可以看到，生物技術(shù)藥物尤其是抗體藥物的市場占了很大的比重，大概是在2000 多億美元藥物市場中占了1650 億美元，占比62.5%。

二、癌癥發(fā)病情況和腫瘤治療

中國抗腫瘤藥物占生物藥物比例比較高，約24.6%。新時(shí)代的免疫治療藥物，從過去的三分天下——抗體藥物、疫苗與細(xì)胞治療、基因治療的藥物，到現(xiàn)在抗體藥物已經(jīng)占全部生物藥物76%，其中抗腫瘤藥物36 個(gè)。因此，腫瘤免疫治療是非常重要的。

1.癌癥發(fā)病情況

全球癌癥的發(fā)病率居高不下，一個(gè)重要的原因是人口的增長和平均壽命的增加。全球目前約有70 億人，據(jù)最近的一次人口普查統(tǒng)計(jì)，中國人口是13.95 億。中國的老齡人口目前占比12%。我們的平均壽命較以往有所增加，目前是76.4 歲，在全球的第50 位，日本是世界第一，86.2 歲，比我們差不多高10 歲。日本的老齡化程度比較嚴(yán)重，他們65 歲以上的老齡人口占28%，這是相當(dāng)大的一個(gè)比例。老年人口的增加和癌癥發(fā)病率有關(guān)，全球2018 年癌癥發(fā)病人數(shù)是1810 多萬，死亡人數(shù)是960 萬。全球癌癥死亡人數(shù)有所增加，主要由于人口老齡化，還有危險(xiǎn)因素的持續(xù)存在，包括食品、環(huán)境的污染。但是我們也要看到，2012 年的時(shí)候癌癥死亡率/ 發(fā)病率是58.2%，到2018 年下降到53%。雖然發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)沒有降低，但是死亡率/ 發(fā)病率的比例降低了，表明癌癥治療有長足的進(jìn)步（表3）。

在中國，癌癥的發(fā)病是428.5 萬人，死亡是286.5 萬人（表4），約占全球發(fā)病和死亡人數(shù)的25%。世界衛(wèi)生組織關(guān)注中國發(fā)病率、死亡率居前四位的癌癥是肺癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。和2016 年相比，2018 年乳腺癌發(fā)病人數(shù)上升。歐美國家乳腺癌發(fā)病率一直比較高，原來中國乳腺癌發(fā)病率比較低，可是到了2018 年乳腺癌上升成為中國的第四大癌癥，值得重視的是乳腺癌要早診早治。

還有一個(gè)發(fā)病趨勢是腦膠質(zhì)瘤的增加。腦膠質(zhì)瘤從發(fā)現(xiàn)到死亡，平均生存時(shí)間只有一年多，而且特別容易復(fù)發(fā)，發(fā)病率與死亡率很接近，發(fā)病是7.6萬人，死亡是6.3 萬人（表4）。

2. 腫瘤治療發(fā)展歷程

腫瘤治療發(fā)展歷程經(jīng)過了三次革命，最早是1942 年美國耶魯大學(xué)發(fā)現(xiàn)了芥子氣的衍生物氮芥治療淋巴瘤，開創(chuàng)了腫瘤化學(xué)治療藥物的先河。后來逐漸發(fā)現(xiàn)化療藥物毒副作用比較大，既殺傷腫瘤細(xì)胞，也殺傷正常細(xì)胞。直到2003 年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的藥物，叫吉非替尼（易瑞沙），這個(gè)藥物是針對TGFR TK 激酶的靶向藥物。靶向藥物的發(fā)現(xiàn)大大降低了藥物的毒副作用。但是好景不長，很快有一部分病例產(chǎn)生了耐藥。2010 年美國FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)DC 疫苗——Provenge，用于治療前列腺癌，推動(dòng)了免疫治療的發(fā)展。業(yè)內(nèi)公認(rèn)2010 年是免疫治療的1.0 版本。

2017 年8 月30 日，美國FDA 緊急批準(zhǔn)了諾華抗急性淋巴細(xì)胞白血病的CD19CAR-T 藥物Kymriah 上市；同年10 月18 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了Kate Pharma 的CD19CAR-T 藥物Yescarta上市，用于治療成人大B 淋巴細(xì)胞瘤。由于這兩個(gè)CAR-T 藥物的緊急上市，進(jìn)一步推動(dòng)了免疫治療的發(fā)展。2017 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上稱目前已經(jīng)進(jìn)入群雄逐鹿的腫瘤免疫治療2.0 版本時(shí)代。所以，對于腫瘤治療的發(fā)展，在手術(shù)治療、放療、化療之后，免疫治療已經(jīng)成為第四大腫瘤治療技術(shù)，免疫治療也可以成為一線藥物，這是一大進(jìn)步。

三、現(xiàn)代免疫治療

抗體等大分子藥物及免疫治療，是近年生物藥物領(lǐng)域發(fā)展的生力軍，目前包括5 大類藥物，分別是：①單克隆抗體藥物（如美羅華、赫賽汀）；②抗免疫檢查點(diǎn)抗體藥物（如PD-1，CTLA-4）；③免疫T 細(xì)胞治療，包括過繼性T 細(xì)胞治療（ACT）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（Expanded TILS）、基因工程T 細(xì)胞（CAR-T，TCR-T）；④ 樹突狀細(xì)胞疫苗（DCs vaccination）；⑤治療性疫苗（EGFR v Ⅲ）。以上治療進(jìn)展都非?？?，如抗免疫檢查點(diǎn)抗體藥物納武單抗和帕博利珠單抗，上市不到兩年，就進(jìn)入藥物銷售TOP 10。

免疫治療在2013 被《科學(xué)》雜志評選為世界十大科技突破之首。2014 年《時(shí)代周刊》封面有一句重要的話：“免疫療法是一種殘酷選擇性的、昂貴的、拯救生命的療法”。免疫治療+ 是未來腫瘤治療的發(fā)展趨勢，從化療藥物、靶向藥物，到現(xiàn)在免疫治療藥物不斷提高療效，因此，綜合治療成為腫瘤治療的趨勢。

1.抗腫瘤單克隆抗體藥物

腫瘤單抗藥物發(fā)展迅速，截至2019 年10 月，F(xiàn)DA 與歐盟共批準(zhǔn)了87 個(gè)抗體藥物和11 個(gè)Fc抗體融合蛋白藥物，其中抗腫瘤單克隆抗體藥物26 個(gè)。我國也批準(zhǔn)了26 個(gè)抗體藥物，其中10 個(gè)是抗腫瘤藥物。

2. 抗免疫檢查點(diǎn)抗體藥物

一個(gè)細(xì)胞分成兩個(gè)細(xì)胞的時(shí)候，是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白CDK 在調(diào)控細(xì)胞周期。對免疫細(xì)胞來說，如T 淋巴細(xì)胞，除了受CDK 調(diào)控之外，還受兩類受體——激活性受體和抑制性受體調(diào)控，尤其是抑制性受體，調(diào)控T 淋巴細(xì)胞功能意義非凡。

T 淋巴細(xì)胞上有受體PD-1，腫瘤細(xì)胞上有其配體PD-L1。兩類細(xì)胞長期共存，腫瘤細(xì)胞“教化”了T 淋巴細(xì)胞，使其從免疫抑制、殺傷功能微進(jìn)化為免疫耐受。基于這個(gè)原理，用PD-1 抗體或PD-L1 抗體，可以封閉免疫耐受信號，恢復(fù)T 細(xì)胞的免疫抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞功能。

CTLA-4 與PD-1 是美國德州大學(xué)MD 安德森癌癥中心的詹姆斯·P·艾利森(James P.Allison James P allision ) 和日本京都大學(xué)的免疫學(xué)家本庶佑(TasukuHonjo) 發(fā)現(xiàn)的，由于他們發(fā)現(xiàn)了T 細(xì)胞抑制性受體，推動(dòng)了免疫治療的進(jìn)展，2018 年同時(shí)獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。由此研發(fā)了一系列抗體藥物，如CTLA-4 單抗——伊匹單抗，已經(jīng)進(jìn)入了中國的市場；PD-1 單抗藥物FDA 批準(zhǔn)了7 個(gè)，其中2 個(gè)已在我國批準(zhǔn)進(jìn)口（帕博利珠單抗、納武單抗）；我國藥監(jiān)局也批準(zhǔn)了三個(gè)國產(chǎn)PD-1 單抗藥物，分別是特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。PD-L1 單抗藥物FDA 也批準(zhǔn)了3 個(gè)，現(xiàn)在只有阿特珠單抗進(jìn)入中國市場。總的看來，抗免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體藥物發(fā)展非常迅速。

PD-1 的應(yīng)用非常廣泛，北美注冊了1078 個(gè)臨床方案，中國注冊了264 個(gè)臨床方案（表5）。

但是PD-1 單抗不是萬能的，需要檢查分子表型之后，符合dMMR（DNA 錯(cuò)配修復(fù)）或者M(jìn)SI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性），這類患者才是有效的，所以大約只有20% 的患者適合用其治療。

3. 免疫T 細(xì)胞治療

免疫T 細(xì)胞治療近年發(fā)展也很快，其中發(fā)展最快的是基因工程T 細(xì)胞（CAR-T）治療。

（1）CAR-T 治療

CAR-T 治療全名是嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫治療（Chimeric Antigen Receptor T-CellImmuno therapy）。T 細(xì)胞表面有受體TCR，受MHC 限制， 所以我們采用抗體基因Fab 代替TCR，重組成CAR 通過慢病毒等載體感染T 細(xì)胞，即制備成CAR-T 細(xì)胞。近年來CAR-T 療法使用廣泛，中國臨床注冊268 項(xiàng)，成為全球第一。

美國第23 任FDA 主任Scott Gottlieb 在Kymriah 和Yescarta 批準(zhǔn)上市后發(fā)表過一個(gè)重要的聲明，表示“我們正在進(jìn)入一個(gè)新的醫(yī)療創(chuàng)新前沿，能夠重編患者自己的細(xì)胞來攻擊致命的癌癥，基因和細(xì)胞療法等新技術(shù)能夠在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和治療許多難治性疾病方面創(chuàng)造拐點(diǎn)”，推動(dòng)了全球的免疫治療。

CAR-T 治療也存在毒副作用，需要引起重視，比如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、CAR-T 細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征（CRES）、嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）、脫靶效應(yīng)（Off-target ontumor），但就目前研究而言，毒副作用是可以控制的，也已經(jīng)有了相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

（2）最新進(jìn)展

在今年3 月份美國癌癥研究會(huì)（AACR）年會(huì)上， 間皮瘤等實(shí)體瘤的CAR-T 治療也取得突破性進(jìn)展。美國紀(jì)念斯隆凱瑟琳研究所PrasadAdusumilli 團(tuán)隊(duì)，以間皮素作為靶點(diǎn)制備CAR-T，治療了21 名惡性胸膜腫瘤的患者，其中GMP 瘤有19 例，轉(zhuǎn)移肺癌的有1 例，轉(zhuǎn)移乳腺癌有1 例，結(jié)果有9 名患者腫瘤得到控制。同時(shí)與PD-1 聯(lián)合應(yīng)用的11 名患者當(dāng)中有2 名達(dá)到了完全緩解。

此外，美國貝勒醫(yī)學(xué)院Meenakshi Hegde和Shoba Navai 團(tuán)隊(duì)在CAR-T 治療肉瘤、賓夕法尼亞大學(xué)Carl H. June 團(tuán)隊(duì)在CAR-T 治療膠母細(xì)胞瘤等方面都取得了重要進(jìn)展。

（3）CAR-T 治療實(shí)體瘤需要解決的問題

目前對實(shí)體瘤的抑制，CAR-T 治療需要解決三個(gè)問題。一是腫瘤的異質(zhì)性，抗腫瘤CAR-T 療法需要選擇覆蓋率比較廣的靶點(diǎn)；二是腫瘤微環(huán)境；三是T 細(xì)胞遞送和引導(dǎo)到腫瘤組織的問題。因此，今年美國AACR 年會(huì)上提出下一個(gè)CAR-T 治療的前沿是實(shí)體瘤（表6）。

4. 樹突狀細(xì)胞疫苗

隨著腫瘤細(xì)胞的分裂，它們會(huì)產(chǎn)生突變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的修飾或新型肽序列出現(xiàn)，這些新的腫瘤特異性多肽及蛋白稱為新生抗原（Neoantigen），具有三個(gè)特點(diǎn)：①原來腫瘤細(xì)胞沒有的、經(jīng)過突變或修飾新產(chǎn)生腫瘤特異肽段/ 蛋白；②新生抗原必須經(jīng)T 細(xì)胞TCR 特異識別；③與MHC 相容。

5. 腫瘤治療性疫苗

近年在腫瘤治療性疫苗方面也有較大進(jìn)展。2017 年7 月，《自然》雜志同一期發(fā)表兩篇文章，介紹基于腫瘤新生抗原的個(gè)性化治療疫苗，在黑色素瘤患者治療中取得成功。UgurSahin 團(tuán)隊(duì)結(jié)果顯示，接種疫苗（一個(gè)多表位的多肽）的13 個(gè)患者中，8 例腫瘤完全消失且23 個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)，其余5 人在腫瘤轉(zhuǎn)移后接種疫苗，2 人出現(xiàn)腫瘤縮小，其中1 人接受PD-1 輔助治療后腫瘤完全消退。Catherine Wu 團(tuán)隊(duì)結(jié)果顯示，接種疫苗（一個(gè)組織相容性的多肽）的6 名患者，4 人腫瘤完全消失，且32 個(gè)月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，另2 人在接受輔助治療后腫瘤也完全消失。

由上可見，免疫治療日新月異，未來可期。

四、空軍軍醫(yī)大學(xué)國家分子醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心研究進(jìn)展

空軍軍醫(yī)大學(xué)國家分子醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心位于陜西西安，是《國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)中長期規(guī)劃（2012~2030 年）》優(yōu)先建設(shè)的5 個(gè)國家級轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心之一，重點(diǎn)建設(shè)分子診斷、分子影像及個(gè)體化治療3 個(gè)分子醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究平臺，并建設(shè)分子醫(yī)學(xué)臨床檢測等7 個(gè)功能中心。

長期以來，該中心在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為調(diào)控和免疫相關(guān)介導(dǎo)機(jī)制基礎(chǔ)研究方面處于領(lǐng)先地位，在新靶點(diǎn)抗體藥物和免疫細(xì)胞治療制劑/ 藥物方面取得了重要突破。首次解析了CD147 胞外段的晶體結(jié)構(gòu)，并獲得了三個(gè)新表位（腫瘤、炎癥、病原受體）的復(fù)合結(jié)構(gòu)。建立了抗體人源化及產(chǎn)業(yè)化，人源化嵌合模式動(dòng)物藥物評估體系，免疫細(xì)胞重編程等關(guān)鍵技術(shù)平臺。成功研發(fā)13 項(xiàng)抗體藥物及免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。2 項(xiàng)產(chǎn)品上市（國家一類新藥利卡汀，免疫檢測盒凱美?。? 項(xiàng)進(jìn)入臨床（抗肺癌美妥珠單抗注射液，抗肝癌CAR-T，抗膠質(zhì)瘤CAR-T，抗腫瘤BSG-TAA DC 疫苗），1 項(xiàng)被FDA 批準(zhǔn)為罕見病用藥（抗惡性瘧疾美珀珠單抗注射劑）。3 次獲得全國醫(yī)藥衛(wèi)生/ 中國醫(yī)藥生物技術(shù)十大進(jìn)展。近5 年來在《肝臟病學(xué)》《血液》等國際重要雜志發(fā)表130 余篇論文，尤其是今年8 月在《自然》雜志上發(fā)表了腫瘤細(xì)胞鐵死亡新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)了腫瘤治療的進(jìn)展。

結(jié)語

醫(yī)學(xué)和信息科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，為疾病類型重新細(xì)分、發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點(diǎn)提供了契機(jī)?？梢灶A(yù)見，以CAR-T 和靶向抗體藥物為代表的個(gè)體化免疫治療將為腫瘤等難治性重大疾病的治療帶來革命性的轉(zhuǎn)變，為人類健康保駕護(hù)航。

作者介紹

陳志南，1952年6月2日出生于江蘇無錫，細(xì)胞生物學(xué)與生物藥物專家，中國工程院院士，中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，國家分子醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心主任   。1979年從陳志南第四軍醫(yī)大學(xué)畢業(yè)后，留校工作；1989年獲得第四軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位；2000年擔(dān)任第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部細(xì)胞生物學(xué)教研室主任，細(xì)胞工程研究中心主任；2003年獲得第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位；2007年當(dāng)選中國工程院院士  。陳志南長期從事炎-癌相關(guān)分子CD147系列研究。

參考資料

[1]微信公眾號中國食品藥品監(jiān)管雜志（ID：zgspypjg），周末文摘 | 新時(shí)代生物醫(yī)藥前沿與創(chuàng)新