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由于可視化、非侵入性、高敏感性和實時監(jiān)測等優(yōu)點，熒光技術(shù)是目前生物醫(yī)學(xué)研究最強大的工具之一。熒光染料是熒光技術(shù)的物質(zhì)基礎(chǔ)，它的優(yōu)劣直接影響該技術(shù)的應(yīng)用效果。然而，與近年來熒光硬件技術(shù)的快速發(fā)展相比，熒光染料的發(fā)展相對緩慢，許多當(dāng)前使用的熒光染料仍然存在量子收率低、生物兼容性和光穩(wěn)定性差等方面限制。近日，我?；瘜W(xué)化工學(xué)院郭煒教授團隊通過對經(jīng)典“碳-二吡咯亞甲基染料（Bodipys）“進行“B→C”單原子改造，開發(fā)了一類具有正離子特性的“碳-二吡咯亞甲基染料（Cardipys）”及其可見及近紅外衍生物。Cardipys染料不僅保留了經(jīng)典Bodipys染料優(yōu)良的光物理性質(zhì)，而且表現(xiàn)出比其更優(yōu)越的水溶性和光穩(wěn)定性。而且，與廣泛應(yīng)用的正離子型羅丹明染料相比，Cardipys染料不存在“扭曲的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（TICT）”熒光淬滅機制，因此在水溶液中展現(xiàn)出更高的熒光量子收率（部分染料的熒光量子收率接近1）。重要的是，由于正離子特性，Cardipys染料極其容易穿透細(xì)胞膜并特異性靶向到膜電勢更大的線粒體中，因此為線粒體功能的研究提供了優(yōu)良的影像工具。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，幾個具有Michael加成活性的Cardipys染料被細(xì)胞攝入后，發(fā)生了從線粒體到溶酶體的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。機理研究表明，這些Cardipys進入線粒體后，能在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的催化下與線粒體谷胱甘肽（GSH）發(fā)生Michael加成反應(yīng)，導(dǎo)致GSH加合物的生成；該加合物然后在細(xì)胞轉(zhuǎn)運機制的調(diào)解下遷移到了溶酶體，并在那里發(fā)生了反式-Michael加成反應(yīng)，重新釋放了Cardipys和GSH。鑒于GST是細(xì)胞內(nèi)重要的二期解毒酶，主要催化GSH與內(nèi)源或外源性親電體發(fā)生共價結(jié)合而起到解毒作用，因此上述Cardipys染料的線粒體到溶酶體的細(xì)胞轉(zhuǎn)運過程模擬了線粒體內(nèi)GST/GSH脫毒系統(tǒng)調(diào)節(jié)的毒性親電體的脫毒路徑。線粒體是細(xì)胞呼吸作用的主要場所，除了為生命體提供能量之外，也產(chǎn)生大量的毒性親電體（包括各種a,b-不飽和醛和酮），這些親電體可通過烷基化DNA和蛋白而導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞毒性，從而引發(fā)各種疾病。因此，上述Cardipys染料有望應(yīng)用于探究因線粒體GST/GSH脫毒系統(tǒng)受損而引起的各種疾病，如神經(jīng)組織退化性疾病和動脈粥樣硬化等。

值得注意的是，作者進一步發(fā)現(xiàn)上述活性Cardipys的“線粒體到溶酶體”轉(zhuǎn)運速率與細(xì)胞內(nèi)GST的表達水平密切相關(guān)。例如，在GST高表達的癌細(xì)胞中，如藥物抵抗的癌細(xì)胞（A549/ADM）和抗癌藥（阿霉素-ADM、順鉑-cisplatin等）預(yù)處理的癌細(xì)胞，上述活性Cardipys的“線粒體到溶酶體”轉(zhuǎn)運速率明顯加快，由對比細(xì)胞的15 min提高到了5-6 min。而且，作者證實，提高細(xì)胞內(nèi)GSH濃度并不影響這些活性Cardipys的“線粒體到溶酶體”轉(zhuǎn)運速率，該結(jié)果與酶催化反應(yīng)的基質(zhì)飽和現(xiàn)象是一致的。鑒于癌細(xì)胞GST的高表達與癌細(xì)胞藥物抵抗能力密切相關(guān)，這些活性Cardipys染料在探究癌細(xì)胞藥物抵抗機制以及在篩選更加有效的抗癌藥方面也應(yīng)具有大的潛力。

上述成果近期發(fā)表在國際化學(xué)頂級期刊《美國化學(xué)會雜》（J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c06916）（IF: 14.612），文章的第一作者是我院青年教師張洪星，合作作者為鄭州大學(xué)孫遠(yuǎn)強副教授和我校碩士研究生劉夢星，通訊作者為我院郭煒教授和劉景教授。該研究得到國家自然科學(xué)基金、山西省青年拔尖人才計劃等項目的資助。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c06916